O câncer é uma doença evitável.

O câncer é uma doença evitável que requer grandes mudanças no estilo de vida

 

Resumo

Neste ano, mais de 1 milhão de americanos e mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo devem ser diagnosticados com câncer, uma doença comumente considerada evitável. Apenas 5 a 10% de todos os casos de câncer podem ser atribuídos a defeitos genéticos, enquanto os 90 a 95% restantes têm suas raízes no ambiente e no estilo de vida. Os fatores do estilo de vida incluem tabagismo, dieta (frituras, carne vermelha), álcool, exposição ao sol, poluentes ambientais, infecções, estresse, obesidade e inatividade física. As evidências indicam que, de todas as mortes relacionadas ao câncer, quase 25 a 30% são devidas ao tabaco, 30 a 35% estão relacionadas à dieta, cerca de 15 a 20% são devidas a infecções e a porcentagem restante é devida a outros fatores como radiação, estresse, atividade física, poluentes ambientais etc. Portanto, a prevenção do câncer exige a cessação do tabagismo, aumento da ingestão de frutas e legumes, uso moderado de álcool, restrição calórica, exercícios, prevenção da exposição direta à luz solar, consumo mínimo de carne, uso de grãos integrais, uso de vacinas e check-ups regulares. Nesta revisão, apresentamos evidências de que a inflamação é o elo entre os agentes / fatores que causam câncer e os agentes que o previnem. Além disso, fornecemos evidências de que o câncer é uma doença evitável que requer grandes mudanças no estilo de vida.

Palavras-chave: câncer, fatores de risco ambientais, fatores de risco genéticos, prevenção

Neste ano, mais de 1 milhão de americanos e mais de 10 milhões de pessoas em todo o mundo devem ser diagnosticados com câncer, uma doença comumente considerada evitável. Apenas 5 a 10% de todos os casos de câncer podem ser atribuídos a defeitos genéticos, enquanto os 90 a 95% restantes têm suas raízes no ambiente e no estilo de vida. Os fatores do estilo de vida incluem tabagismo, dieta (frituras, carne vermelha), álcool, exposição ao sol, poluentes ambientais, infecções, estresse, obesidade e inatividade física. As evidências indicam que, de todas as mortes relacionadas ao câncer, quase 25 a 30% são devidas ao tabaco, 30 a 35% estão relacionadas à dieta, cerca de 15 a 20% são devidas a infecções e a porcentagem restante é devida a outros fatores como radiação, estresse, atividade física, poluentes ambientais etc. Portanto, a prevenção do câncer exige a cessação do tabagismo, aumento da ingestão de frutas e legumes, uso moderado de álcool, restrição calórica, exercícios, prevenção da exposição direta à luz solar, consumo mínimo de carne, uso de grãos integrais, uso de vacinas e check-ups regulares. Nesta revisão, apresentamos evidências de que a inflamação é o elo entre os agentes / fatores que causam câncer e os agentes que o previnem. Além disso, fornecemos evidências de que o câncer é uma doença evitável que requer grandes mudanças no estilo de vida.

Palavras-chave: câncer, fatores de risco ambientais, fatores de risco genéticos, prevenção

INTRODUÇÃO

Após sequenciar seu próprio genoma, o pesquisador pioneiro de genômica Craig Venter comentou em uma liderança da conferência do século XXI: “A biologia humana é realmente muito mais complicada do que imaginamos. Todo mundo fala sobre os genes que eles receberam da mãe e do pai, por essa característica ou por outra. Mas, na realidade, esses genes têm muito pouco impacto nos resultados da vida. Nossa biologia é muito complicada para isso e lida com centenas de milhares de fatores independentes. Os genes não são absolutamente o nosso destino. Eles podem nos fornecer informações úteis sobre o aumento do risco de uma doença, mas, na maioria dos casos, não determinam a causa real da doença ou a incidência real de alguém que a contrai. A maior parte da biologia virá da interação complexa de todas as proteínas e células que trabalham com fatores ambientais,http://indiatoday.digitaltoday.in/index.php?option=com_content&task=view&isseid=48&id=6022§ionid=30&Itemid=1 ).

Essa afirmação é muito importante porque procurar no genoma humano soluções para a maioria das doenças crônicas, incluindo o diagnóstico, a prevenção e o tratamento do câncer, é super enfatizado no mundo de hoje. Estudos observacionais, no entanto, indicaram que, quando migramos de um país para outro, nossas chances de ser diagnosticado com a maioria das doenças crônicas são determinadas não pelo país de onde viemos, mas pelo país para o qual migramos ( 1 – 4 ). Além disso, estudos com gêmeos idênticos sugeriram que os genes não são a fonte da maioria das doenças crônicas. Por exemplo, a concordância entre gêmeos idênticos para o câncer de mama foi de apenas 20% ( 5 ). Em vez de nossos genes, nosso estilo de vida e ambiente são responsáveis ​​por 90 a 95% de nossas doenças mais crônicas.

O câncer continua sendo um assassino em todo o mundo, apesar da enorme quantidade de pesquisas e rápidos desenvolvimentos observados durante a década passada. Segundo estatísticas recentes, o câncer é responsável por cerca de 23% do total de mortes nos EUA e é a segunda causa mais comum de morte após doenças cardíacas ( 6 ). As taxas de mortalidade por doenças cardíacas, no entanto, têm diminuído acentuadamente nas populações mais velhas e mais jovens nos EUA, de 1975 a 2002. Em contraste, nenhuma diferença apreciável nas taxas de mortalidade por câncer foi observada nos Estados Unidos ( 6 ).

Até 2020, a população mundial deverá aumentar para 7,5 bilhões; desse número, aproximadamente 15 milhões de novos casos de câncer serão diagnosticados e 12 milhões de pacientes com câncer morrerão ( 7).) Essas tendências de incidência e mortalidade de câncer lembram novamente o julgamento do Dr. John Bailer, em maio de 1985, do programa nacional de câncer dos EUA como uma “falha qualificada”, um julgamento feito 14 anos após a declaração oficial do Presidente Nixon de “Guerra ao Câncer”. Mesmo após um quarto de século adicional de extensa pesquisa, os pesquisadores ainda estão tentando determinar se o câncer é evitável e estão perguntando: “Se é evitável, por que estamos perdendo a guerra contra o câncer?” Nesta revisão, tentamos responder a essa pergunta analisando os possíveis fatores de risco de câncer e exploramos nossas opções para modular esses fatores de risco.

O câncer é causado por fatores internos (como mutações herdadas, hormônios e condições imunológicas) e fatores ambientais / adquiridos (como tabaco, dieta, radiação e organismos infecciosos; Fig. 1) A ligação entre dieta e câncer é revelada pela grande variação nas taxas de cânceres específicos em vários países e pelas mudanças observadas na incidência de câncer na migração. Por exemplo, foi demonstrado que os asiáticos têm uma incidência 25 vezes menor de câncer de próstata e uma incidência dez vezes menor de câncer de mama do que os residentes nos países ocidentais, e as taxas desses cânceres aumentam substancialmente depois que os asiáticos migram para o Ocidente ( http: //www.dietandcancerreportorg/?p=ER ).

Figura 1

O papel dos genes e do meio ambiente no desenvolvimento do câncer. Um A contribuição percentual de factores genéticos e ambientais para o cancro. A contribuição de fatores genéticos e ambientais para o risco de câncer é de 5 a 10% e 90 a 95%, respectivamente. BRazões de risco familiar para cânceres selecionados. Os números representam razões de risco familiares, definidas como o risco para um determinado tipo de parente de um indivíduo afetado dividido pela prevalência da população. Os dados mostrados aqui são retirados de um estudo realizado em Utah para determinar a frequência de câncer em parentes de primeiro grau (pais + irmãos + filhos). As razões de risco familiar foram avaliadas como a razão do número observado de casos de câncer entre os parentes de primeiro grau dividido pelo número esperado derivado dos parentes de controle, com base nos anos de nascimento (coorte) dos parentes de casos. Em essência, isso fornece uma taxa de risco ajustada por idade para parentes de primeiro grau de casos em comparação com a população em geral. CContribuição percentual de cada fator ambiental. As porcentagens representadas aqui indicam a fração atribuível de mortes por câncer devido ao fator de risco ambiental especificado.

A importância dos fatores do estilo de vida no desenvolvimento do câncer também foi demonstrada em estudos com gêmeos monozigóticos ( 8 ). Apenas 5-10% de todos os cânceres são devido a um defeito genético herdado. Vários cânceres que foram ligados a defeitos genéticos são mostrados na Fig. 2. Embora todos os cânceres sejam resultado de múltiplas mutações ( 9 , 10 ), essas mutações são devidas à interação com o ambiente ( 11 , 12 ).

Figura 2

Genes associados ao risco de diferentes tipos de câncer.

Essas observações indicam que a maioria dos cânceres não é de origem hereditária e que fatores do estilo de vida, como hábitos alimentares, tabagismo, consumo de álcool e infecções, influenciam profundamente seu desenvolvimento ( 13 ). Embora os fatores hereditários não possam ser modificados, o estilo de vida e os fatores ambientais são potencialmente modificáveis. A menor influência hereditária do câncer e a natureza modificável dos fatores ambientais apontam para a prevenibilidade do câncer. Os fatores importantes do estilo de vida que afetam a incidência e a mortalidade do câncer incluem tabaco, álcool, dieta, obesidade, agentes infecciosos, poluentes ambientais e radiação.

Vamos para:

Fatores de risco do câncer

Tabaco

O tabagismo foi identificado em 1964 como a principal causa de câncer de pulmão no Relatório da Comissão Consultiva do Cirurgião Geral dos EUA ( http://profiles.nlm.nih.gov/NN/Views/AlphaChron/date/10006/05/01/2008 ), e desde então, esforços estão sendo realizados para reduzir o uso de tabaco. O uso do tabaco aumenta o risco de desenvolver pelo menos 14 tipos de câncer (Fig. 3) Além disso, representa cerca de 25 a 30% de todas as mortes por câncer e 87% das mortes por câncer de pulmão. Em comparação com os não fumantes, os fumantes do sexo masculino são 23 vezes e mulheres fumantes 17 vezes mais propensos a desenvolver câncer de pulmão ( http://www.cancer.org/docroot/STT/content/STT_1x_Cancer_Facts_and_Figures_2008.asp acessado em 05/01/2008 ). Os efeitos cancerígenos do tabagismo ativo estão bem documentados; a Agência de Proteção Ambiental dos EUA, por exemplo, em 1993 classificou a fumaça do tabaco ambiental (do tabagismo passivo) como um carcinógeno pulmonar humano conhecido (Grupo A) ( http://cfpub2.epa.gov/ncea/cfm/recordisplay.cfm?deid = 2835 acessado em 01/05/2008) O tabaco contém pelo menos 50 substâncias cancerígenas. Por exemplo, um metabólito do tabaco, o epóxido de benzopirenodiol, tem uma associação etiológica direta com o câncer de pulmão ( 14 ). Entre todos os países desenvolvidos considerados no total, a prevalência de tabagismo tem diminuído lentamente; no entanto, nos países em desenvolvimento onde reside 85% da população mundial, a prevalência de tabagismo está aumentando. De acordo com estudos de tendências recentes do uso do tabaco, os países em desenvolvimento consumirão 71% do tabaco mundial até 2010, com um aumento de 80% no uso projetado para o leste asiático ( http://www.fao.org/DOCREP/006/Y4956E/Y4956E00 .HTM acessado em 11/11/08) O uso de programas acelerados de controle do tabaco, com ênfase nas áreas em que o uso está aumentando, será a única maneira de reduzir as taxas de mortalidade por câncer relacionada ao tabaco.

Fig. 3

Cânceres que foram associados ao álcool e ao tabagismo. As porcentagens representam a mortalidade por câncer atribuível ao álcool e ao fumo em homens e mulheres, conforme relatado por Irigaray et al. (veja 13 ).

Como o tabagismo contribui para o câncer não é totalmente compreendido. Sabemos que o tabagismo pode alterar um grande número de vias de sinalização celular. Os resultados de estudos em nosso grupo estabeleceram uma ligação entre fumaça de cigarro e inflamação. Especificamente, mostramos que a fumaça do tabaco pode induzir a ativação do NF-κB, um marcador inflamatório ( 15 , 16 ). Assim, agentes anti-inflamatórios que podem suprimir a ativação de NF-κB podem ter aplicações potenciais contra a fumaça do cigarro.

Também mostramos que a curcumina, derivada do açafrão da especiaria da dieta, pode bloquear o NF-κB induzido pela fumaça do cigarro ( 15 ). Além da curcumina, descobrimos que vários fitoquímicos naturais também inibem o NF-κB induzido por vários agentes cancerígenos ( 17 ). Assim, os efeitos cancerígenos do tabaco parecem ser reduzidos por esses agentes alimentares. Uma discussão mais detalhada dos agentes alimentares que podem bloquear a inflamação e, assim, proporcionar efeitos quimiopreventivos é apresentada na seção a seguir.

Álcool

O primeiro relato da associação entre álcool e aumento do risco de câncer de esôfago foi publicado em 1910 ( 18 ). Desde então, vários estudos revelaram que o consumo crônico de álcool é um fator de risco para câncer do trato aerodigestivo superior, incluindo câncer de cavidade oral, faringe, hipofaringe, laringe e esôfago ( 18 – 21 ), bem como para câncer de fígado, pâncreas, boca e mama (Fig. 3) Williams e Horn ( 22 ), por exemplo, relataram um risco aumentado de câncer de mama devido ao álcool. Além disso, um grupo colaborativo que estudou fatores hormonais no câncer de mama publicou suas descobertas a partir de uma reanálise de mais de 80% dos estudos epidemiológicos individuais realizados em todo o mundo sobre a associação entre álcool e risco de câncer de mama em mulheres. Sua análise mostrou um aumento de 7,1% no risco relativo de câncer de mama para cada ingestão adicional de 10 g / dia de álcool ( 23 ). Em outro estudo, Longnecker et al ., ( 24) mostraram que 4% de todos os casos recentemente diagnosticados de câncer de mama nos EUA são devidos ao uso de álcool. Além de ser um fator de risco para câncer de mama, a ingestão pesada de álcool (mais de 50 a 70 g / dia) é um fator de risco bem estabelecido para câncer de fígado ( 25 ) e colorretal ( 26 , 27 ).

Também há evidências de um efeito sinérgico entre a ingestão pesada de álcool e o vírus da hepatite C (HCV) ou da hepatite B (HBV), o que presumivelmente aumenta o risco de carcinoma hepatocelular (CHC) ao promover mais ativamente a cirrose. Por exemplo, Donato et al . ( 28 ) relataram que, entre os usuários de álcool, o risco de CHC aumentou linearmente com uma ingestão diária superior a 60 g. No entanto, com a presença concomitante de infecção pelo HCV, o risco de CHC foi duas vezes maior que o observado apenas com o uso de álcool (ou seja, um efeito sinérgico positivo). A relação entre álcool e inflamação também foi bem estabelecida, especialmente em termos de inflamação do fígado induzida por álcool.

Como o álcool contribui para a carcinogênese não é totalmente compreendido, mas o etanol pode desempenhar um papel. Os resultados do estudo sugerem que o etanol não é cancerígeno, mas sim um cocarcinogênio ( 29) Especificamente, quando o etanol é metabolizado, acetaldeído e radicais livres são gerados; acredita-se que os radicais livres sejam predominantemente responsáveis ​​pela carcinogênese associada ao álcool, por sua ligação ao DNA e às proteínas, que destrói o folato e resulta em hiperproliferação secundária. Outros mecanismos pelos quais o álcool estimula a carcinogênese incluem a indução do citocromo P-4502E1, que está associado ao aumento da produção de radicais livres e ao aumento da ativação de vários procarcinógenos presentes nas bebidas alcoólicas; uma mudança no metabolismo e na distribuição de agentes cancerígenos, em associação com a fumaça e a dieta do tabaco; alterações no comportamento do ciclo celular, como a duração do ciclo celular, levando à hiperproliferação; deficiências nutricionais, por exemplo, de metil, vitamina E, folato, fosfato de piridoxal, zinco e selênio; e alterações do sistema imunológico. A lesão tecidual, como a que ocorre com cirrose hepática, é um pré-requisito importante para o CHC. Além disso, o álcool pode ativar a via pró-inflamatória NF-κB (30 ), o que também pode contribuir para a tumorigênese ( 31 ). Além disso, foi demonstrado que o benzopireno, um agente cancerígeno da fumaça do cigarro, pode penetrar no esôfago quando combinado com etanol ( 32 ). Assim, os agentes anti-inflamatórios podem ser eficazes para o tratamento da toxicidade induzida pelo álcool.

No trato aerodigestivo superior, 25-68% dos cânceres são atribuíveis ao álcool, e até 80% desses tumores podem ser evitados pela abstenção de álcool e fumo ( 33 ). Globalmente, a fração atribuível de mortes por câncer devido ao consumo de álcool é de 3,5% ( 34 ). O número de mortes por câncer conhecidas por estar relacionadas ao consumo de álcool nos EUA pode ser tão baixo quanto 6% (como em Utah) ou tão alto quanto 28% (como em Porto Rico). Esses números variam de país para país, e na França chegaram perto de 20% no sexo masculino ( 18 ).

Dieta

Em 1981, Doll e Peto ( 21 ) estimaram que aproximadamente 30-35% das mortes por câncer nos EUA estavam relacionadas à dieta (Fig. 4) A extensão em que a dieta contribui para a morte por câncer varia bastante, de acordo com o tipo de câncer ( 35 ). Por exemplo, a dieta está ligada a mortes por câncer em até 70% dos casos de câncer colorretal. Como a dieta contribui para o câncer não é totalmente compreendida. A maioria dos agentes cancerígenos ingeridos, como nitratos, nitrosaminas, pesticidas e dioxinas, provém de alimentos ou aditivos alimentares ou do cozimento.

Fig. 4

Mortes por câncer (%) ligadas à dieta, conforme relatado por Willett (ver 35 ).

O consumo pesado de carne vermelha é um fator de risco para vários tipos de câncer, principalmente os do trato gastrointestinal, mas também para os órgãos colorretais ( 36 – 38 ), próstata ( 39 ), bexiga ( 40 ), mama ( 41 ), gástrica ( 42 ) , câncer pancreático e oral ( 43 ). Embora um estudo de Dosil-Diaz et al ., ( 44) mostrou que o consumo de carne reduziu o risco de câncer de pulmão; esse consumo é geralmente considerado um risco de câncer pelos seguintes motivos. As aminas heterocíclicas produzidas durante o cozimento da carne são cancerígenas. O cozimento a carvão e / ou a cura de fumaça da carne produz compostos de carbono prejudiciais, como pirolisatos e aminoácidos, que têm um forte efeito cancerígeno. Por exemplo, o PhIP (2-amino-1-metil-6-fenil-imidazo [4,5-b] piridina) é o mutagênico mais abundante em massa em carne bovina cozida e é responsável por ~ 20% da mutagenicidade total encontrada em carne frita. A ingestão diária de PhIP entre os americanos é estimada em 280-460 ng / dia por pessoa ( 45 ).

Nitritos e nitratos são usados ​​na carne porque se ligam à mioglobina, inibindo a produção de exotoxina botulínica; no entanto, são poderosos agentes cancerígenos ( 46 ). A exposição prolongada a aditivos alimentares, como conservantes de nitrito e corantes azo, tem sido associada à indução de carcinogênese ( 47 ). Além disso, o bisfenol de embalagens plásticas de alimentos pode migrar para alimentos e aumentar o risco de câncer de mama ( 48 ) e próstata ( 49 ). A ingestão de arsênico pode aumentar o risco de câncer de bexiga, rim, fígado e pulmão ( 50).) Ácidos graxos saturados, ácidos graxos trans e açúcares refinados e farinha presentes na maioria dos alimentos também foram associados a vários tipos de câncer. Foi demonstrado que vários agentes cancerígenos alimentares ativam vias inflamatórias.

Obesidade

De acordo com um estudo da American Cancer Society ( 51 ), a obesidade tem sido associada ao aumento da mortalidade por câncer de cólon, mama (em mulheres na pós-menopausa), endométrio, rins (célula renal), esôfago (adenocarcinoma), cárie gástrica, pâncreas, próstata. , vesícula biliar e fígado (Fig. 5) Os resultados deste estudo sugerem que, de todas as mortes por câncer nos Estados Unidos, 14% nos homens e 20% nas mulheres são atribuíveis ao excesso de peso ou obesidade. O aumento da modernização e uma dieta e estilo de vida ocidentalizados têm sido associados a um aumento da prevalência de pessoas com sobrepeso em muitos países em desenvolvimento ( 52 ).

Fig. 5

Vários cânceres que têm sido associados à obesidade. Nos EUA, o sobrepeso e a obesidade podem ser responsáveis ​​por 14% de todas as mortes por câncer em homens e 20% em mulheres (ver 51 ).

Estudos mostraram que os denominadores comuns entre obesidade e câncer incluem neuroquímicos; hormonas tais como factor de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1), insulina, leptina; esteróides sexuais; adiposidade; resistência a insulina; e inflamação ( 53 ).

O envolvimento de vias de sinalização, como a via de sinalização IGF / insulina / Akt, a via de leptina / JAK / STAT e outras cascatas inflamatórias, também foram associadas à obesidade e ao câncer ( 53 ). Por exemplo, a hiperglicemia demonstrou ativar o NF-κB ( 54 ), o que poderia vincular a obesidade ao câncer. Também são conhecidos por ativar o NF-κB várias citocinas produzidas por adipócitos, como leptina, fator de necrose tumoral (TNF) e interleucina-1 (IL-1) ( 55 ). O balanço energético e a carcinogênese estão intimamente ligados ( 53) No entanto, se os inibidores dessas cascatas de sinalização podem reduzir o risco de câncer relacionado à obesidade, permanece sem resposta. Devido ao envolvimento de várias vias de sinalização, um potencial agente multitarefa provavelmente será necessário para reduzir o risco de câncer relacionado à obesidade.

Agentes infecciosos

No mundo, estima-se que 17,8% das neoplasias estão associadas a infecções; essa porcentagem varia de menos de 10% nos países de alta renda a 25% nos países africanos ( 56 , 57 ). Os vírus são responsáveis ​​pela maioria dos cânceres causados ​​por infecção (Fig. 6) O vírus do papiloma humano, o vírus Epstein Barr, o vírus do herpes associado ao sarcoma de Kaposi, o vírus linfotrópico T humano 1, HIV, HBV e HCV estão associados a riscos de câncer do colo do útero, câncer anogenital, câncer de pele, câncer de nasofaringe, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, Sarcoma de Kaposi, leucemia de células T adultas, linfoma de células B e câncer de fígado.

Fig. 6

Vários cânceres que foram associados à infecção. O total estimado de câncer atribuível à infecção no ano de 2002 é de 17,8% da carga global de câncer. Os agentes infecciosos associados a cada tipo de câncer são mostrados no suporte . VPH vírus do papiloma humano, HTLV -células T humanas de vírus de leucemia, HIV vírus da imunodeficiência humana, EBV vírus de Epstein-Barr (ver 57 ).

Nos países desenvolvidos ocidentais, o papilomavírus humano e o HBV são os vírus de DNA oncogênico mais frequentemente encontrados. O papilomavírus humano é diretamente mutagênico ao induzir os genes virais E6 e E7 ( 58 ), enquanto o HBV acredita-se ser indiretamente mutagênico ao gerar espécies reativas de oxigênio através de inflamação crônica ( 59 – 61 ). O vírus linfotrópico T humano é diretamente mutagênico, enquanto acredita-se que o HCV (como o HBV) produz estresse oxidativo nas células infectadas e, assim, atue indiretamente através da inflamação crônica ( 62 , 63 ). No entanto, outros microrganismos, incluindo parasitas selecionados, como Opisthorchis viverrini ou Schistosoma haematobiume bactérias como Helicobacter pylori também podem estar envolvidas, atuando como cofatores e / ou cancerígenos ( 64 ).

Os mecanismos pelos quais os agentes infecciosos promovem o câncer estão se tornando cada vez mais evidentes. A inflamação relacionada à infecção é o principal fator de risco para câncer, e quase todos os vírus ligados ao câncer ativam o marcador inflamatório NF-κB ( 65 ). Da mesma forma, os componentes do Helicobacter pylori demonstraram ativar o NF-κB ( 66 ). Assim, agentes que podem bloquear a inflamação crônica devem ser eficazes no tratamento dessas condições.

Poluição ambiental

A poluição ambiental tem sido associada a vários tipos de câncer (Fig. 7) Inclui a poluição do ar ao ar livre por partículas de carbono associadas a hidrocarbonetos aromáticos policíclicos (PAHs); poluição do ar interior por fumaça ambiental de tabaco, formaldeído e compostos orgânicos voláteis, como benzeno e 1,3-butadieno (que podem afetar particularmente crianças); poluição de alimentos por aditivos alimentares e contaminantes cancerígenos, como nitratos, pesticidas, dioxinas e outros organoclorados; metais cancerígenos e metalóides; medicamentos farmacêuticos; e cosméticos ( 64 ).

Fig. 7

Vários cânceres que foram associados a agentes cancerígenos ambientais. Os agentes cancerígenos ligados a cada câncer são mostrados dentro do suporte . (veja 64 ).

Inúmeros poluentes do ar externo, como os HAP, aumentam o risco de câncer, principalmente o câncer de pulmão. Os PAHs podem aderir a finas partículas de carbono na atmosfera e, assim, penetrar em nossos corpos principalmente através da respiração. Verificou-se que a exposição prolongada ao ar contendo HAP em cidades poluídas aumenta o risco de mortes por câncer de pulmão. Além dos HAP e de outras partículas finas de carbono, outro poluente ambiental, o óxido nítrico, aumentou o risco de câncer de pulmão em uma população européia de não fumantes. Outros estudos mostraram que o óxido nítrico pode induzir câncer de pulmão e promover metástase. Também foi relatado o aumento do risco de leucemia infantil associado à exposição ao escapamento de veículos automotores ( 64 ).

Poluentes do ar interno, como compostos orgânicos voláteis e pesticidas aumentam o risco de leucemia e linfoma infantil, e crianças e adultos expostos a pesticidas aumentam o risco de tumores cerebrais, tumores de Wilm, sarcoma de Ewing e tumores de células germinativas. A exposição in utero a poluentes orgânicos ambientais aumentou o risco de câncer de testículo. Além disso, descobriu-se que o dioxano, um poluente ambiental dos incineradores, aumenta o risco de sarcoma e linfoma.

A exposição a longo prazo à água potável clorada tem sido associada ao aumento do risco de câncer. Os nitratos, na água potável, podem se transformar em compostos N-nitroso mutagênicos, que aumentam o risco de linfoma, leucemia, câncer colorretal e câncer de bexiga ( 64 ).

Radiação

Até 10% do total de casos de câncer podem ser induzidos por radiação ( 64), ionizante e não ionizante, normalmente de substâncias radioativas e campos eletromagnéticos pulsados ​​por ultravioleta (UV). Os cânceres induzidos pela radiação incluem alguns tipos de leucemia, linfoma, câncer de tireóide, câncer de pele, sarcomas, carcinomas de pulmão e mama. Um dos melhores exemplos de aumento do risco de câncer após a exposição à radiação é o aumento da incidência de malignidades totais observadas na Suécia após a exposição a precipitação radioativa da usina nuclear de Chernobyl. O rádon e os produtos de decaimento do rádon em casa e / ou nos locais de trabalho (como minas) são as fontes mais comuns de exposição à radiação ionizante. A presença de núcleos radioativos do rádon, rádio e urânio aumentou o risco de câncer gástrico em ratos. Outra fonte de exposição à radiação são os raios X utilizados em ambientes médicos para fins de diagnóstico ou terapêuticos. De fato, o risco de câncer de mama por raios X é maior entre as meninas expostas à irradiação torácica na puberdade, um período de intenso desenvolvimento mamário. Outros fatores associados aos cânceres induzidos por radiação em humanos são a idade do paciente e o estado fisiológico, interações sinérgicas entre radiação e agentes cancerígenos e suscetibilidade genética à radiação.

A radiação não ionizante derivada principalmente da luz solar inclui raios UV, que são cancerígenos para os seres humanos. A exposição à radiação UV é um risco importante para vários tipos de câncer de pele, incluindo carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular e melanoma. Juntamente com a exposição UV da luz solar, a exposição UV de espreguiçadeiras para bronzeamento cosmético pode ser responsável pela crescente incidência de melanoma. A depleção da camada de ozônio na estratosfera pode aumentar a intensidade da dose de UVB e UVC, o que pode aumentar ainda mais a incidência de câncer de pele.

Campos eletromagnéticos de baixa frequência podem causar danos ao DNA clastogênico. As fontes de exposição ao campo eletromagnético são linhas de alta tensão, transformadores, motores de trens elétricos e, mais geralmente, todos os tipos de equipamentos elétricos. Um risco aumentado de câncer, como leucemia infantil, tumores cerebrais e câncer de mama, foi atribuído à exposição ao campo eletromagnético. Por exemplo, crianças que vivem a menos de 200 m de linhas elétricas de alta tensão têm um risco relativo de leucemia de 69%, enquanto as que vivem entre 200 e 600 m dessas linhas de energia têm um risco relativo de 23%. Além disso, uma metanálise recente de todos os dados epidemiológicos disponíveis mostrou que o uso diário prolongado de telefones celulares por 10 anos ou mais mostrou um padrão consistente de um risco aumentado de tumores cerebrais ( 64 ).

Vamos para:

PREVENÇÃO DO CÂNCER

O fato de apenas 5 a 10% de todos os casos de câncer serem devidos a defeitos genéticos e os 90 a 95% restantes serem devidos a ambiente e estilo de vida oferecem grandes oportunidades para a prevenção do câncer. Como tabaco, dieta, infecção, obesidade e outros fatores contribuem com aproximadamente 25 a 30%, 30 a 35%, 15 a 20%, 10 a 20% e 10 a 15%, respectivamente, à incidência de todas as mortes por câncer em Nos EUA, está claro como podemos prevenir o câncer. Quase 90% dos pacientes diagnosticados com câncer de pulmão são fumantes; e o tabagismo combinado com a ingestão de álcool pode contribuir sinergicamente para a tumorigênese. Da mesma forma, o tabaco sem fumaça é responsável por 400.000 casos (4% de todos os cânceres) de câncer de boca em todo o mundo. Assim, evitar produtos de tabaco e minimizar o consumo de álcool provavelmente teria um efeito importante na incidência de câncer.

Infecção por várias bactérias e vírus (Fig. 6) é outra causa muito importante de vários tipos de câncer. As vacinas para câncer de colo de útero e CHC devem ajudar a prevenir alguns desses cânceres, e um ambiente mais limpo e um comportamento modificado no estilo de vida seriam ainda mais úteis na prevenção de cânceres causados ​​por infecção.

O primeiro agente quimiopreventivo aprovado pela FDA foi o tamoxifeno, por reduzir o risco de câncer de mama. Verificou-se que este agente reduz a incidência de câncer de mama em 50% em mulheres de alto risco. Com o tamoxifeno, há um risco aumentado de efeitos colaterais graves, como câncer uterino, coágulos sanguíneos, distúrbios oculares, hipercalcemia e derrame ( http://www.fda.gov/cder/foi/appletter/1998/17970s40.pdf) Recentemente, foi demonstrado que um medicamento para osteoporose, o raloxifeno, é tão eficaz quanto o tamoxifeno na prevenção do câncer de mama invasivo positivo para o receptor de estrogênio, mas teve menos efeitos colaterais do que o tamoxifeno. Embora seja melhor que o tamoxifeno em relação aos efeitos colaterais, pode causar coágulos sanguíneos e derrame. Outros possíveis efeitos colaterais do raloxifeno incluem ondas de calor, cãibras nas pernas, inchaço das pernas e pés, sintomas semelhantes aos da gripe, dor nas articulações e sudorese ( http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01698 .html ).

O segundo agente quimiopreventivo a chegar à clínica foi a finasterida, para o câncer de próstata, que reduz a incidência em 25% em homens de alto risco. Os efeitos colaterais reconhecidos desse agente incluem disfunção erétil, desejo sexual reduzido, impotência e ginecomastia ( http://www.cancer.org/docroot/cri/content/cri_2_4_2x_can_prostate_cancer_be_prevented_36.asp ). O celecoxib, um inibidor da COX-2, é outro agente aprovado para a prevenção da polipose adenomatosa familiar (PAF). No entanto, o benefício quimiopreventivo do celecoxib está sujeito a sérios danos cardiovasculares ( http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/cox2/NSAIDdecisionMemo.pdf) Os graves efeitos colaterais dos medicamentos quimiopreventivos aprovados pela FDA são uma questão particularmente preocupante quando se considera a administração a longo prazo de um medicamento a pessoas saudáveis ​​que podem ou não desenvolver câncer. Isso indica claramente a necessidade de agentes seguros e eficazes na prevenção do câncer. Os produtos naturais derivados da dieta serão potenciais candidatos para esse fim.

Dieta, obesidade e síndrome metabólica estão muito ligadas a vários tipos de câncer e podem ser responsáveis ​​por 30 a 35% das mortes por câncer, indicando que uma fração razoavelmente boa das mortes por câncer pode ser evitada através da modificação da dieta. Pesquisas extensivas revelaram que uma dieta composta por frutas, vegetais, especiarias e grãos tem o potencial de prevenir o câncer (fig. 8) As substâncias específicas desses alimentos que são responsáveis ​​pela prevenção do câncer e os mecanismos pelos quais eles alcançam isso também foram examinadas extensivamente. Vários fitoquímicos foram identificados em frutas, vegetais, especiarias e grãos que apresentam potencial quimiopreventivo (Fig. 9) e vários estudos demonstraram que uma dieta adequada pode ajudar a proteger contra o câncer ( 46 , 67 – 69 ). Abaixo está uma descrição de agentes alimentares selecionados e fitoquímicos derivados da dieta que foram estudados extensivamente para determinar seu papel na prevenção do câncer.

Fig. 8

Frutas, vegetais, especiarias, condimentos e cereais com potencial para prevenir o câncer. As frutas incluem 1 maçã, 2 damascos, 3 bananas, 4 amora, 5 cerejas, 6 frutas cítricas, 7 sobremesas, 8 durian, 9 uvas, 10 goiabas, 11 groselhas indianas, 12 manga, 13 maçãs malaias, 14 mangostões, 15 abacaxis , 16 romã. Os vegetais incluem 1 alcachofra, 2 abacate, 3couve de bruxelas, 4 brócolis, 5 couve, 6 couve-flor, 7 cenoura, 8 daikon 9 couve-rábano, 10 cebola, 11 tomate, 12 nabos, 13 ulluco, 14 agrião de água, 15 quiabo, 16 batata, 17 rabeca, 18 radicchio, 19 komatsuna, 20 arbusto salgado, 21 abóbora, 22 abobrinha, 23 alface, 24espinafre. Temperos e condimentos incluem 1 açafrão, 2 cardamomo, 3 coentros, 4 pimenta do reino, 5 dentes de alho, 6 funcho, 7 alecrim, 8 sementes de gergelim, 9 mostarda, 10 alcaçuz, 11 alho, 12 gengibre, 13 salsa, 14 canela, 15 caril folhas, 16 kalonji, 17 feno-grego, 18 cânfora, 19 nozes-pecã, 20 anis estrelado, 21semente de linho, 22 mostarda preta, 23 pistache, 24 nozes, 25 amendoim, 26 castanha de caju. Os cereais incluem 1 arroz, 2 trigo, 3 aveia, 4 centeio, 5 cevada, 6 milho, 7 jowar, 8 milho de pérolas, 9 de milho proso, 10 de milho foxtail, 11 de milheto, 12 de milho, 13 de feijão, 14 de soja, 15 feijão mungo, 16feijão preto, 17 ervilha, 18 ervilha verde, 19 feijão escarlate, 20 beluga preta, 21 pardina espanhola marrom, 22 verde, 23 verde (eston), 24 marfim branco, 25 mistura multicolorida, 26 petite carmesim, 27 petite golden, 28 chefe vermelho.

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Fig. 9

Fitoquímicos derivados de frutas, vegetais, especiarias, condimentos e cereais com potencial para prevenir o câncer. 1 diosgenina, 2 glicirrizina, 3 ácido glicirretinínico, 4 ácido 18-β-glicirretinico, 5 oleandrina, 6 ácido oleanólico, 7 ácido betulínico, 8 lupeol, 9 guggulsterona, 10 celastrol, 11 ácido ursólico, 12 acetil-11-ceto-β -boswellico, 13 acetato de 1′-actoxicavicol, 14 -ácido lipóico 15 yakuchinona A, 16 yakuchinona B,17 curcumina, 18 gingerol, 19 resveratrol, 20 piceatanol 21 genisteína, 22 capsaicina, 23 dibenzoilmetano, 24 piperina, 25 kahweol, 26 indiruibin-3′-monóxido, 27 éster fenetílico do ácido cafeico 27 , 28 emodin, 29 eugenol, 30 linalol, 31 ácido quinínico , 32 garcinol, 33 sesamina, 34 teaflavina-3,3′-digalato, 35 sanguinarina, 36 silimarina,37 mangostin, 38 mangiferin, 39 butein, 40 berberine, 41 glabridin, 42 myricetin, 43 carnosol, 44 β-lapachone, 45 evodiamine, 46 wogonin, 47 apigenin, 48 (-) – epigatechin, 49 tanshinones IIA, 50 tanshinones I, 51 (-) – galato de epicatequina, 52 galato de epigalocatequina, 53 carnosol, 54 zerumbona, 55 sulforafano, 56 ácido fítico,57 alicina, 58 isotiocianato de benzila, 59 baicalina, 60 ácido ascórbico, 61 anetol, 62 indol 3-carbinol, 63 isotiocianato de fenil, 64 timoquinona, 65 plumbagina, 66 γ-tocotrienol, 67 luteína, 68 β-criptoxantina, 69 β-caroteno , 70 licopeno, 71 a-tocoperol.

Frutas e vegetais

O papel protetor das frutas e legumes contra o câncer que ocorre em vários locais anatômicos é agora bem apoiado ( 46 , 69 ). Em 1966, Wattenberg ( 70 ) propôs pela primeira vez que o consumo regular de certos constituintes em frutas e vegetais poderia fornecer proteção contra o câncer. Doll e Peto ( 21 ) mostraram que 75-80% dos casos de câncer diagnosticados nos EUA em 1981 podem ter sido evitados por mudanças no estilo de vida. De acordo com uma estimativa de 1997, aproximadamente 30 a 40% dos casos de câncer em todo o mundo foram evitáveis ​​por meios alimentares viáveis ​​( http: //www.dietandcancerreportorg/? P = ER) Vários estudos abordaram os efeitos quimiopreventivos do câncer dos componentes ativos derivados de frutas e legumes.

Mais de 25.000 fitoquímicos diferentes foram identificados e podem ter potencial contra vários tipos de câncer. Esses fitoquímicos têm vantagens porque são seguros e geralmente têm como alvo múltiplas vias de sinalização celular ( 71 ). Os principais compostos quimiopreventivos identificados a partir de frutas e vegetais incluem carotenóides, vitaminas, resveratrol, quercetina, silimarina, sulforafano e indole-3-carbinol.

Carotenóides

Vários carotenóides naturais presentes em frutas e vegetais foram relatados como tendo atividade anti-inflamatória e anticarcinogênica. O licopeno é um dos principais carotenóides da dieta mediterrânea regional e pode ser responsável por 50% dos carotenóides no soro humano. O licopeno está presente nas frutas, incluindo melancia, damasco, goiaba rosa, toranja, rosa mosqueta e tomate. Uma grande variedade de produtos processados ​​à base de tomate responde por mais de 85% do licopeno na dieta. A atividade anticâncer do licopeno foi demonstrada in vitro e in vivomodelos tumorais, bem como em humanos. Os mecanismos propostos para o efeito anticâncer do licopeno envolvem eliminação de EROs, regulação positiva de sistemas de desintoxicação, interferência na proliferação celular, indução de comunicação juncional por gap, inibição da progressão do ciclo celular e modulação das vias de transdução de sinal. Outros carotenóides relatados como tendo atividade anticâncer incluem beta-caroteno, alfa-caroteno, luteína, zeaxantina, beta-criptoxantina, fucoxantina, astaxantina, capsantina, crocetina e fitoeno ( 72 ).

Resveratrol

O estilbeno resveratrol foi encontrado em frutas como uvas, amendoins e frutas silvestres. O resveratrol exibe propriedades anticâncer contra uma grande variedade de tumores, incluindo cânceres linfóide e mielóide, mieloma múltiplo e câncer de mama, próstata, estômago, cólon e pâncreas. Os efeitos inibidores do crescimento do resveratrol são mediados pela parada do ciclo celular; indução de apoptose via Fas / CD95, p53, ativação de ceramida, polimerização de tubulina, vias mitocondrial e adenilil ciclase; regulação positiva de p21 p53 e Bax; regulação negativa de survivina, ciclina D1, ciclina E, Bcl-2, Bcl-xL e inibidor celular de proteínas de apoptose; ativação de caspases; supressão da óxido nítrico sintase; supressão de fatores de transcrição como NF-κB, AP-1 e resposta inicial de crescimento-1; inibição da ciclooxigenase-2 (COX-2) e lipoxigenase; supressão de moléculas de adesão; e inibição da angiogênese, invasão e metástase. Dados limitados em humanos revelaram que o resveratrol é farmacologicamente seguro. Como nutracêutico, o resveratrol está disponível comercialmente nos EUA e na Europa em doses de 50 µg a 60 mg. Atualmente, análogos estruturais do resveratrol com biodisponibilidade aprimorada estão sendo buscados como potenciais agentes quimiopreventivos e terapêuticos para o câncer (73 )

Quercetina

A flavona quercetina (3,3 ‘, 4’, 5,7-penta-hidroxiflavona), um dos principais flavonóides da dieta, é encontrada em uma ampla variedade de frutas, vegetais e bebidas, como chá e vinho, com ingestão diária de Países ocidentais de 25-30 mg. Os efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios, antiproliferativos e apoptóticos da molécula foram amplamente analisados ​​em modelos de cultura de células, e é conhecido por bloquear a ativação de NF-κB. Em modelos animais, a quercetina demonstrou inibir a inflamação e prevenir o câncer de cólon e pulmão. Um ensaio clínico de fase 1 indicou que a molécula pode ser administrada com segurança e que seus níveis plasmáticos são suficientes para inibir a atividade de linfócitos tirosina quinase. O consumo de quercetina em cebolas e maçãs mostrou-se inversamente associado ao risco de câncer de pulmão no Havaí. O efeito das cebolas foi particularmente forte contra o carcinoma espinocelular. Em outro estudo, um aumento do nível plasmático de quercetina após uma refeição de cebola foi acompanhado por maior resistência à quebra de cadeia no DNA linfocítico e diminuição dos níveis de alguns metabólitos oxidativos na urina (74 )

Silimarina

A silimarina flavonóide (siloxina, isossilbinina, silristina, sildianina e taxifolin) é comumente encontrada nos frutos secos da planta de cardo de leite Silybum marianum . Embora o papel da silimarina como agente antioxidante e hepatoprotetor seja bem conhecido, seu papel como agente anticâncer está apenas emergindo. Os efeitos anti-inflamatórios da silimarina são mediados pela supressão de produtos gênicos regulados por NF-κB, incluindo COX-2, lipoxigenase (LOX), NO sintase induzível, TNF e IL-1. Numerosos estudos indicaram que a silimarina é um agente quimiopreventivo in vivocontra vários agentes cancerígenos / promotores de tumores, incluindo luz UV, 7,12-dimetilbenz (a) antraceno (DMBA), forbol 12-miristato 13-acetato e outros. A silimarina também demonstrou sensibilizar tumores para agentes quimioterapêuticos através da regulação negativa da proteína MDR e de outros mecanismos. Liga-se aos receptores de estrogênio e androgênio e regula negativamente o antígeno específico da próstata. Além de seus efeitos quimiopreventivos, a silimarina exibe atividade contra tumores (por exemplo, próstata e ovário) em roedores. Vários ensaios clínicos indicaram que a silimarina é biodisponível e farmacologicamente segura. Estão em andamento estudos para demonstrar a eficácia clínica da silimarina contra vários tipos de câncer ( 75 ).

Indole-3-carbinol

O flavonóide indol-3-carbinol (I3C) está presente em vegetais como repolho, brócolis, couve de bruxelas, couve-flor e alcachofra daikon. O produto de hidrólise de I3C metaboliza em uma variedade de produtos, incluindo o dímero 3,3′-diindolilmetano. Tanto o I3C quanto o 3,3′-diindolilmetano exercem uma variedade de efeitos biológicos e bioquímicos, a maioria dos quais parece ocorrer porque o I3C modula vários fatores de transcrição nuclear. O I3C induz as enzimas das fases 1 e 2 que metabolizam carcinógenos, incluindo estrógenos. O I3C também se mostrou eficaz no tratamento de alguns casos de papilomatose respiratória recorrente e pode ter outros usos clínicos ( 76 ).

Sulforafano

O sulforafano (SFN) é um isotiotiocianato encontrado em vegetais crucíferos, como brócolis. Seus efeitos quimiopreventivos foram estabelecidos tanto in vitro quanto in vivoestudos. Os mecanismos de ação do SFN incluem inibição de enzimas da fase 1, indução de enzimas da fase 2 para desintoxicar carcinógenos, parada do ciclo celular, indução de apoptose, inibição da histona desacetilase, modulação da via MAPK, inibição da NF-κB e produção de ROS. Estudos pré-clínicos e clínicos deste composto sugeriram seus efeitos quimiopreventivos em vários estágios da carcinogênese. Em um ensaio clínico, SFN foi administrado a oito mulheres saudáveis ​​uma hora antes de serem submetidas à mamoplastia redutora eletiva. A indução de NAD (P) H / quinona oxidoredutase e heme oxigenase-1 foi observada no tecido mamário de todos os pacientes, indicando o efeito anticâncer do SFN ( 77 ).

Chás e Especiarias

Especiarias são usadas em todo o mundo para adicionar sabor, sabor e valor nutricional aos alimentos. Um crescente corpo de pesquisa demonstrou que fitoquímicos, como catequinas (chá verde), curcumina (açafrão), dialildissulfeto (alho), timoquinona (cominho preto) capsaicina (pimentão vermelho), gengibre (gengibre), anetol (alcaçuz), diosgenina ( fenugreek) e eugenol (cravo, canela) possuem potencial terapêutico e preventivo contra cânceres de várias origens anatômicas. Outros fitoquímicos com esse potencial incluem ácido elágico (cravo), ácido ferúlico (erva-doce, mostarda, gergelim), apigenina (coentro, salsa), ácido betulínico (alecrim), kaempferol (cravo, feno-grego), sesamina (gergelim), piperina (pimenta) ), limoneno (alecrim) e ácido gambógico (kokum). Abaixo está uma descrição de alguns fitoquímicos importantes associados ao câncer.

Catequinas

Mais de 3.000 estudos demonstraram que as catequinas derivadas de chás verde e preto têm potencial contra vários tipos de câncer. Uma quantidade limitada de dados também está disponível em ensaios de quimioprevenção de polifenóis do chá verde. Os estudos de fase 1 de voluntários saudáveis ​​definiram os padrões básicos de biodistribuição, parâmetros farmacocinéticos e perfis preliminares de segurança para administração oral a curto prazo de várias preparações de chá verde. O consumo de chá verde parece ser relativamente seguro. Entre os pacientes com condições pré-malignas estabelecidas, os derivados do chá verde demonstraram eficácia potencial contra neoplasias cervicais, da próstata e hepáticas sem induzir efeitos tóxicos importantes. Um novo estudo determinou que mesmo pessoas com tumores sólidos poderiam consumir com segurança até 1 g de sólidos de chá verde, o equivalente a aproximadamente 900 ml de chá verde, três vezes ao dia. Esta observação apóia o uso do chá verde para prevenção e tratamento do câncer (78 )

Curcumina

A curcumina é um dos compostos mais extensivamente estudados, isolados de fontes alimentares, para inibição da inflamação e quimioprevenção do câncer, conforme indicado por quase 3000 estudos publicados. Estudos de nosso laboratório mostraram que a curcumina inibiu a expressão gênica regulada por NF-κB e NF-κB em várias linhas celulares de câncer. In vitro e in vivoestudos mostraram que esse fitoquímico inibia a inflamação e a carcinogênese em modelos animais, incluindo modelos de câncer de mama, esôfago, estômago e cólon. Outros estudos mostraram que a curcumina inibe a proctite ulcerosa e a doença de Crohn, e um mostrou que a curcumina inibe a colite ulcerativa em humanos. Outro estudo avaliou o efeito de uma combinação de curcumina e piperina em pacientes com pancreatite tropical. Um estudo realizado em pacientes com polipose adenomatosa familiar mostrou que a curcumina tem um papel potencial na inibição dessa condição. Nesse estudo, todos os cinco pacientes foram tratados com curcumina e quercetina por uma média de 6 meses e tiveram um número diminuído de pólipos (60,4%) e tamanho (50,9%) da linha de base, com efeitos adversos mínimos e sem anormalidades determinadas em laboratório.

Os efeitos farmacodinâmicos e farmacocinéticos do extrato oral de curcuma em pacientes com câncer colorretal também foram estudados. Em um estudo de pacientes com câncer colorretal avançado refratário a quimioterapias padrão, 15 pacientes receberam extrato de Curcuma diariamente por até 4 meses. Os resultados mostraram que o extrato oral de curcuma foi bem tolerado e não foram observados efeitos tóxicos limitantes da dose. Outro estudo mostrou que, em pacientes com câncer colorretal avançado, uma dose diária de 3,6 g de curcumina gerou uma redução de 62% na produção indutível de prostaglandina E2 no dia 1 e uma redução de 57% no dia 29 em amostras de sangue colhidas 1 h após a administração da dose.

Um ensaio clínico precoce com 62 pacientes com câncer com lesões externas cancerígenas em vários locais (mama 37; vulva 4; oral 7; pele 7 e outros 11) relatou reduções no olfato (90% dos pacientes) , prurido (quase todos os pacientes), tamanho e dor da lesão (10% dos pacientes) e exsudatos (70% dos pacientes) após a aplicação tópica de uma pomada contendo curcumina. Em um ensaio clínico de fase 1, uma dose diária de 8.000 mg de curcumina administrada por via oral por 3 meses resultou em melhora histológica das lesões pré-cancerosas em pacientes com neoplasia intra-epitelial do colo uterino (um dos quatro pacientes), metaplasia intestinal (um dos seis pacientes) , câncer de bexiga (um de dois pacientes) e leucoplasia oral (dois de sete pacientes).

Os resultados de outro estudo realizado por nosso grupo mostraram que a curcumina inibiu a ativação constitutiva de NF-κB, COX-2 e STAT3 em células mononucleares do sangue periférico dos 29 pacientes com mieloma múltiplo incluídos neste estudo. A curcumina foi administrada em doses de 2, 4, 8 ou 12 g / dia por via oral. O tratamento com curcumina foi bem tolerado, sem eventos adversos. Dos 29 pacientes, 12 foram submetidos a tratamento por 12 semanas e 5 completaram 1 ano de tratamento com doença estável. Outros estudos do nosso grupo mostraram que a curcumina inibe o câncer de pâncreas. A curcumina regulou negativamente a expressão de NF-κB, COX-2 e STAT3 fosforilada em células mononucleares do sangue periférico de pacientes (a maioria dos quais apresentava níveis basais consideravelmente mais altos do que os encontrados em voluntários saudáveis). Esses estudos mostraram que a curcumina é um potente agente anti-inflamatório e quimiopreventivo. Uma descrição detalhada da curcumina e suas propriedades anticâncer pode ser encontrada em uma de nossas análises recentes (79 )

Dialildissulfeto

O dialildissulfeto, isolado do alho, inibe o crescimento e a proliferação de várias linhas celulares de câncer, incluindo linhas celulares de cólon, mama, glioblastoma, melanoma e neuroblastoma. Estudos recentes mostraram que este composto induz apoptose em células cancerígenas do cólon humano Colo 320 DM, inibindo COX-2, NF-κB e ERK-2. Foi demonstrado que inibe vários cânceres, incluindo câncer de cólon induzido por dimetil-hidrazina, neoplasia induzida por benzo [a] pireno e atividade da glutationa S-transferase em camundongos; carcinogênese da pele induzida por benzo [a] pireno em camundongos; Câncer de esôfago induzido por N-nitrosometilbenzilamina em ratos; Neoplasia de forestomach induzida por N-nitrosodietilamina em camundongos fêmeas A / J; carcinogênese florestal induzida por ácido aristolóquico em ratos; focos positivos de glutationa S-transferase induzida por dietilnitrosamina no fígado de rato; Hepatocarcinogênese induzida por 2-amino-3-metilimidazo [4,5-f] quinolina em ratos; e focos hepáticos induzidos por dietilnitrosamina e adenomas hepatocelulares em camundongos C3H. Também foi demonstrado que o dialildissulfeto inibe a mutagênese ou a tumorigênese induzida pelo carbamato de vinila e N-nitrosodimetilamina; focos pré-neoplásicos hepáticos induzidos por aflatoxina B1 e induzida por N-nitrosodietilamina em ratos; atividade de N-acetiltransferase de arilamina e adutos de 2-aminofluoreno-DNA em células de leucemia promielocítica humana; Tumores na pele de ratos induzidos por DMBA; Mutação induzida por N-nitrosometilbenzilamina no esôfago de rato; e adutos de DNA induzidos por dietilestilbesterol nas mamas de ratos ACI fêmeas. Também foi demonstrado que o dialildissulfeto inibe a mutagênese ou a tumorigênese induzida pelo carbamato de vinila e N-nitrosodimetilamina; focos pré-neoplásicos hepáticos induzidos por aflatoxina B1 e induzida por N-nitrosodietilamina em ratos; atividade de N-acetiltransferase de arilamina e adutos de 2-aminofluoreno-DNA em células de leucemia promielocítica humana; Tumores na pele de ratos induzidos por DMBA; Mutação induzida por N-nitrosometilbenzilamina no esôfago de rato; e adutos de DNA induzidos por dietilestilbesterol nas mamas de ratos ACI fêmeas. Também foi demonstrado que o dialildissulfeto inibe a mutagênese ou a tumorigênese induzida pelo carbamato de vinila e N-nitrosodimetilamina; focos pré-neoplásicos hepáticos induzidos por aflatoxina B1 e induzida por N-nitrosodietilamina em ratos; atividade de N-acetiltransferase de arilamina e adutos de 2-aminofluoreno-DNA em células de leucemia promielocítica humana; Tumores na pele de ratos induzidos por DMBA; Mutação induzida por N-nitrosometilbenzilamina no esôfago de rato; e adutos de DNA induzidos por dietilestilbesterol nas mamas de ratos ACI fêmeas. Mutação induzida por N-nitrosometilbenzilamina no esôfago de rato; e adutos de DNA induzidos por dietilestilbesterol nas mamas de ratos ACI fêmeas. Mutação induzida por N-nitrosometilbenzilamina no esôfago de rato; e adutos de DNA induzidos por dietilestilbesterol nas mamas de ratos ACI fêmeas.

Acredita-se que o dialildissulfeto traga um efeito anticarcinogênico através de vários mecanismos, como a eliminação de radicais; aumento dos níveis de gluationa; aumentar as atividades de enzimas como glutationa S-transferase e catalase; inibição do citocromo p4502E1 e mecanismos de reparo do DNA; e prevenção de danos cromossômicos ( 80 ).

Timoquinona

Os agentes quimioterapêuticos e quimioprotetores do cominho preto incluem a timoquinona (TQ), a ditimoquinona (DTQ) e a timo-hidroquinona, presentes no óleo desta semente. TQ tem atividade antineoplásica contra várias células tumorais. O DTQ também contribui para os efeitos quimioterapêuticos da Nigella sativa . Em vitroos resultados do estudo indicaram que DTQ e TQ são igualmente citotóxicos para várias linhas celulares parentais e para suas correspondentes linhas celulares tumorais humanas resistentes a múltiplas drogas. TQ induz apoptose por vias dependentes de p53 e independentes de p53 em linhas celulares de câncer. Também induz a parada do ciclo celular e modula os níveis de mediadores inflamatórios. Até o momento, o potencial quimioterápico do TQ não foi testado, mas numerosos estudos mostraram seus promissores efeitos anticâncer em modelos animais. O TQ suprime a formação de tumores cutâneos e cutâneos induzida por agentes cancerígenos e camundongos e atua como um agente quimiopreventivo no estágio inicial da gênese tumoral da pele. Além disso, demonstrou-se que a combinação de TQ e drogas anticâncer usadas clinicamente melhora o índice terapêutico da droga, impede que tecidos não tumorais sofram danos induzidos pela quimioterapia, e melhora a atividade antitumoral de drogas como cisplatina e ifosfamida. Um relatório muito recente de nosso próprio grupo estabeleceu que o TQ afeta a via de sinalização de NF-κB suprimindo os produtos gênicos regulados por NF-κB e NF-κB (81 )

Capsaicina

O composto fenólico capsaicina (t8-metil- N -vanilil-6-nonenamida), um componente do pimentão vermelho, foi extensivamente estudado. Embora se suspeite que a capsaicina seja cancerígena, uma quantidade considerável de evidências sugere que ela tem efeitos quimiopreventivos. As propriedades antioxidantes, anti-inflamatórias e antitumorais da capsaicina foram estabelecidas tanto in vitro quanto in vivosistemas. Por exemplo, mostrou que a capsaicina pode suprimir a ativação de NF-κB e AP-1 estimulada por TPA em células HL-60 cultivadas. Além disso, a capsaicina inibiu a ativação constitutiva de NF-κB em células de melanoma maligno. Além disso, a capsaicina suprimiu fortemente a ativação de NF-κB estimulada por TPA e a ativação epidérmica de AP-1 em camundongos. Outro mecanismo de ação proposto pela capsaicina é sua interação com enzimas metabolizantes xenobióticas, envolvidas na ativação e desintoxicação de vários agentes cancerígenos e mutagênicos químicos. O metabolismo da capsaicina pelas enzimas hepáticas produz intermediários dos radicais fenoxi reativos capazes de se ligar aos locais ativos das enzimas e das macromoléculas dos tecidos.

A capsaicina pode inibir a agregação plaquetária e suprimir as respostas pró-inflamatórias estimuladas por ionóforos de cálcio, como a geração de ânion superóxido, atividade da fosfolipase A2 e peroxidação lipídica da membrana em macrófagos. Atua como antioxidante em vários órgãos de animais de laboratório. Também foram relatadas propriedades anti-inflamatórias da capsaicina contra a inflamação induzida por agentes cancerígenos em ratos e camundongos. A capsaicina exerceu efeitos protetores contra lesão da mucosa gástrica induzida por etanol, erosão hemorrágica, peroxidação lipídica e atividade de mieloperoxidase em ratos que foram associados à supressão da COX-2. Embora não possua atividade intrínseca de promoção de tumores, a capsaicina inibe a papilomagênese da pele de camundongo promovida por TPA ( 82 ).

Gingerol

O gengibreol, uma substância fenólica presente principalmente no gengibre especiaria ( Zingiber officinale Roscoe), possui diversos efeitos farmacológicos, incluindo efeitos antioxidantes, antiapoptóticos e anti-inflamatórios. Demonstrou-se que o gengibreol possui propriedades anticâncer e quimiopreventivas, e os mecanismos de ação propostos incluem a inibição da expressão de COX-2 pelo bloqueio da via de sinalização p38 MAPK – NF-κB. Um relatório detalhado sobre a capacidade de prevenção do câncer de gingerol foi apresentado em uma revisão recente de Shukla e Singh ( 83 ).

Anethole

Anetol, o principal componente ativo do funcho de especiarias, mostrou atividade anticâncer. Em 1995, Al-Harbi et al. 84 ) estudaram a atividade antitumoral do anetol contra o carcinoma de Ehrlich ascites induzido em um modelo de tumor em camundongos. O estudo revelou que o anetol aumentou o tempo de sobrevivência, reduziu o peso do tumor e reduziu o volume e o peso corporal dos camundongos com EAT. Também produziu um efeito citotóxico significativo nas células EAT da pata, reduziu os níveis de ácidos nucleicos e MDA e aumentou as concentrações de NP-SH.

As alterações histopatológicas observadas após o tratamento com anetol foram comparáveis ​​àquelas após o tratamento com a droga citotóxica padrão ciclofosfamida. A frequência de ocorrência de micronúcleos e a proporção de eritrócitos policromáticos para eritrócitos normocromáticos mostraram que o anetol é mitodepressivo e não clastogênico nas células femorais de camundongos. Em 1996, Sen et al ., ( 85 ) estudaram a atividade inibidora de NF-κB de um derivado de anetol e anetolditioltiona. Os resultados do estudo mostraram que o anetol inibiu H 2 O 2 , acetato de miristato de forbol ou de TNF alfa induzida por activação do NF-kB em células T de Jurkat, humanos ( 86) estudaram a atividade anticarcinogênica da anetol tritiona contra o DMBA induzido em um modelo de câncer mamário em ratos. Os resultados do estudo mostraram que este fitoquímico inibiu o crescimento do tumor mamário de maneira dependente da dose.

Nakagawa e Suzuki ( 87 ) estudaram o metabolismo e o mecanismo de ação do trans-anetol (anetol) e a atividade estrogênica do composto e seus metabólitos em hepatócitos de rato recém-isolados e células de câncer de mama humanas MCF-7 cultivadas. Os resultados sugeriram que a biotransformação do anetol induz um efeito citotóxico em concentrações mais elevadas nos hepatócitos de rato e um efeito estrogênico em concentrações mais baixas nas células MCF-7 com base nas concentrações do intermediário hidroxilado, 4OHPB. Os resultados de estudos pré-clínicos sugeriram que o composto organossulfurado anetole ditioletiona pode ser um agente quimiopreventivo eficaz contra o câncer de pulmão. Lam et al . ( 88) realizaram um estudo de fase 2b de anetol-ditioletiona em fumantes com displasia brônquica. Os resultados deste ensaio clínico sugeriram que o anetol ditioletiona é um agente quimiopreventivo potencialmente eficaz contra o câncer de pulmão.

Diosgenina

Foi demonstrado que a diosgenina, uma saponina esteróide presente no feno-grego, suprime a inflamação, inibe a proliferação e induz a apoptose em várias células tumorais. Pesquisas realizadas na última década mostraram que a diosgenina suprime a proliferação e induz a apoptose em uma ampla variedade de linhas de células cancerígenas. Os efeitos antiproliferativos da diosgenina são mediados através da parada do ciclo celular, interrupção do Ca 2+homeostase, ativação de p53, liberação do fator indutor de apoptose e modulação da atividade da caspase-3. A diosgenina também inibe os focos de criptas do cólon aberrante induzidos pelo azoximetano, demonstrou inibir a inflamação intestinal e modula a atividade de LOX e COX-2. Também se demonstrou que a diosgenina se liga ao receptor de quimiocina CXCR3, que medeia as respostas inflamatórias. Resultados do nosso próprio laboratório mostraram que a diosgenina inibe a osteoclastogênese, a invasão celular e a proliferação celular através da regulação negativa de Akt, ativação da IκB quinase e expressão do gene regulado por NF-κB ( 89 ).

Eugenol

Eugenol é um dos componentes ativos dos dentes. Estudos realizados por Ghosh et al . ( 90 ) mostraram que o eugenol suprimiu a proliferação de células de melanoma. Em um estudo com xenoenxerto B16, o tratamento com eugenol produziu um atraso significativo no crescimento do tumor, uma redução de quase 40% no tamanho do tumor e um aumento de 19% no tempo médio até o ponto final. De maior importância, 50% dos animais no grupo controle morreram de crescimento metastático, enquanto nenhum no grupo de tratamento com eugenol mostrou sinais de invasão celular ou metástase. Em 1994, Sukumaran et al . ( 91) mostraram que o eugenol DMBA induziu tumores de pele em camundongos. O mesmo estudo mostrou que o eugenol inibe a formação de superóxido e a peroxidação lipídica e a atividade de eliminação de radicais que pode ser responsável por sua ação quimiopreventiva. Estudos realizados por Imaida et al . ( 92 ) mostraram que o eugenol melhorou o desenvolvimento de hiperplasia e papilomas induzidos por 1,2-dimetil-hidrazina na floresta, mas diminuiu a incidência de nefroblastomas renais induzidos por 1-metil-1-nitrosoureia em ratos machos F344.

Outro estudo realizado por Pisano et al . ( 93 ) demonstraram que o eugenol e o bifenil ( S ) -6,6′-dibromo-desidrodieugenol relacionado provocam atividade antiproliferativa específica nas células tumorais neuroectodérmicas, desencadeando parcialmente a apoptose. Em 2003, Kim et al . ( 94 ) mostraram que o eugenol suprime a expressão do mRNA da COX-2 (um dos principais genes implicados nos processos de inflamação e carcinogênese) em células HT-29 e células RAW264.7 de macrófagos de camundongo estimulados por lipopolissacarídeos. Outro estudo de Deigner et al . ( 95) mostraram que o 1′-hidroxieugenol é um bom inibidor da oxidação da lipoproteína de baixa densidade mediada por 5-lipoxigenase e Cu (2 +). Os estudos de Rompelberg et al . ( 96 ) mostraram que o tratamento in vivo de ratos com eugenol reduziu a mutagenicidade do benzopireno no ensaio de mutagenicidade de Salmonella typhimurium , enquanto o tratamento in vitro de células cultivadas com eugenol aumentou a genotoxicidade do benzopireno.

Alimentos integrais

Os principais alimentos integrais são trigo, arroz e milho; os menores são cevada, sorgo, milho, centeio e aveia. Os grãos constituem o alimento básico da maioria das culturas, mas a maioria é consumida como produtos de grãos refinados nos países ocidentalizados ( 97 ). Grãos integrais contêm antioxidantes quimiopreventivos, como vitamina E, tocotrienóis, ácidos fenólicos, lignanas e ácido fítico. O conteúdo antioxidante de grãos integrais é menor que o de algumas frutas, mas é maior que o de frutas ou legumes comuns ( 98).) O processo de refino concentra o carboidrato e reduz a quantidade de outros macronutrientes, vitaminas e minerais porque as camadas externas são removidas. De fato, todos os nutrientes com possíveis ações preventivas contra o câncer são reduzidos. Por exemplo, a vitamina E é reduzida em até 92% ( 99 ).

Verificou-se que a ingestão de cereais integrais reduz o risco de vários tipos de câncer, incluindo os da cavidade oral, faringe, esôfago, vesícula biliar, laringe, intestino, colo do reto, aparelho digestivo superior, seios, fígado, endométrio, ovários, próstata, bexiga, rins e glândula tireóide, bem como linfomas, leucemias e mieloma ( 100 , 101 ). A ingestão de alimentos integrais nesses estudos reduziu o risco de câncer em 30 a 70% ( 102 ).

Como grãos integrais reduzem o risco de câncer? Vários mecanismos potenciais foram descritos. Por exemplo, fibras insolúveis, um constituinte importante de grãos integrais, podem reduzir o risco de câncer de intestino ( 103 ). Além disso, a fibra insolúvel sofre fermentação, produzindo ácidos graxos de cadeia curta, como o butirato, que é um importante supressor da formação de tumores ( 104 ). Grãos integrais também mediam uma resposta favorável à glicose, que é protetora contra câncer de mama e cólon ( 105) Além disso, vários fitoquímicos de grãos e leguminosas foram relatados como tendo ação quimiopreventiva contra uma ampla variedade de cânceres. Por exemplo, as isoflavonas (incluindo daidzeína, genisteína e equol) são compostos difenólicos não esteróides encontrados em plantas leguminosas e com atividades antiproliferativas. Os resultados de vários estudos, mas não todos, mostraram correlações significativas entre uma dieta baseada em soja rica em isoflavona e uma incidência reduzida de câncer ou mortalidade por câncer em humanos. Nosso laboratório mostrou que os tocotrienóis, mas não os tocoferóis, podem suprimir a ativação de NF-κB induzida pela maioria dos carcinógenos, levando à supressão de vários genes ligados à proliferação, sobrevivência, invasão e angiogênese de tumores ( 106 ).

Estudos observacionais sugeriram que uma dieta rica em isoflavonas de soja (como a dieta asiática típica) é um dos fatores contribuintes mais significativos para a menor incidência e mortalidade observadas de câncer de próstata na Ásia. Com base em descobertas sobre dieta e níveis de excreção urinária associados a daidzeína, genisteína e equol em indivíduos japoneses em comparação com descobertas em indivíduos americanos ou europeus, os isoflavonóides em produtos de soja foram propostos como os agentes responsáveis ​​pela redução do risco de câncer. Além de seu efeito no câncer de mama, a genisteína e as isoflavonas relacionadas também inibem o crescimento celular ou o desenvolvimento de cânceres induzidos quimicamente no estômago, bexiga, pulmão, próstata e sangue ( 107 ).

Vitaminas

Embora controverso, o papel das vitaminas na quimioprevenção do câncer está sendo avaliado cada vez mais. Frutas e vegetais são as principais fontes alimentares de vitaminas, exceto a vitamina D. As vitaminas, especialmente as vitaminas C, D e E, são relatadas como tendo atividade quimiopreventiva do câncer sem toxicidade aparente.

Os resultados do estudo epidemiológico sugerem que os efeitos anticâncer / quimiopreventivos da vitamina C contra vários tipos de câncer se correlacionam com suas atividades antioxidantes e com a inibição da comunicação intercelular da inflamação e da junção de gap. Resultados de um estudo epidemiológico recente mostraram que uma alta concentração de vitamina C no plasma tinha uma relação inversa com a mortalidade relacionada ao câncer. Em 1997, painéis de especialistas do World Cancer Research Fund e do American Institute for Cancer Research estimaram que a vitamina C pode reduzir o risco de câncer de estômago, boca, faringe, esôfago, pulmão, pâncreas e colo do útero ( 108 ).

Os efeitos protetores da vitamina D resultam de seu papel como fator de transcrição nuclear que regula o crescimento celular, diferenciação, apoptose e uma ampla gama de mecanismos celulares centrais ao desenvolvimento do câncer ( 109 ).

Exercício / Atividade Física

Existem extensas evidências sugerindo que o exercício físico regular pode reduzir a incidência de vários tipos de câncer. Um estilo de vida sedentário tem sido associado à maioria das doenças crônicas. A inatividade física tem sido associada ao aumento do risco de câncer de mama, cólon, próstata e pâncreas e de melanoma ( 110).) O aumento do risco de câncer de mama entre mulheres sedentárias, que se mostrou devido à falta de exercício, foi associado a uma maior concentração sérica de estradiol, menor concentração de globulina de ligação a hormônios, maiores massas de gordura e maiores níveis séricos de insulina. A inatividade física também pode aumentar o risco de câncer de cólon (provavelmente devido a um aumento no tempo de trânsito gastrointestinal, aumentando assim a duração do contato com possíveis agentes cancerígenos), aumentar os níveis circulantes de insulina (promover a proliferação de células epiteliais do cólon), alterar a prostaglandina diminuem a função imunológica e modificam o metabolismo dos ácidos biliares. Além disso, homens com baixo nível de atividade física e mulheres com um índice de massa corporal maior eram mais propensos a ter uma mutação Ki-ras em seus tumores, o que ocorre em 30 a 50% dos cânceres de cólon.111 ) Da mesma forma, níveis mais altos de testosterona no sangue e IGF-1 e imunidade suprimida devido à falta de exercício podem aumentar a incidência de câncer de próstata. Um estudo indicou que homens sedentários tiveram uma incidência de melanoma 56% e mulheres 72% maior do que aqueles que se exercitavam 5 a 7 dias por semana ( 112 ).

Restrições Calóricas

O jejum é um tipo de restrição calórica (RC) prescrita na maioria das culturas. Talvez um dos primeiros relatos de que a RC possa influenciar a incidência de câncer tenha sido publicado em 1940 sobre a formação de tumores de pele e hepatoma em camundongos ( 113 , 114 ). Desde então, vários relatórios sobre esse assunto foram publicados ( 115 , 116 ). A restrição alimentar, especialmente a RC, é um importante modificador na carcinogênese experimental e sabe-se que diminui significativamente a incidência de neoplasias. Gross e Dreyfuss relataram que uma restrição de 36% na ingestão calórica diminuiu drasticamente os tumores sólidos induzidos por radiação e / ou leucemias ( 117 , 118 ). Yoshida et al . ( 119) também mostrou que a RC reduz a incidência de leucemia mielóide induzida por um único tratamento com irradiação de corpo inteiro em camundongos.

Como a RC reduz a incidência de câncer não é totalmente compreendida. A RC em roedores diminui os níveis de glicose no plasma e IGF-1 e adia ou atenua o câncer e a inflamação sem efeitos adversos irreversíveis ( 120 ). A maioria dos estudos realizados sobre o efeito da RC em roedores é de longo prazo; no entanto, isso não é possível em humanos, que praticam rotineiramente a RC transitória. O efeito que a RC transitória tem sobre o câncer em humanos não é claro.

Vamos para:

CONCLUSÕES

Com base nos estudos descritos acima, propomos uma hipótese unificadora de que todos os fatores do estilo de vida que causam câncer (agentes cancerígenos) e todos os agentes que previnem o câncer (agentes quimiopreventivos) estão ligados por inflamação crônica (Fig. 10) O fato de a inflamação crônica estar intimamente ligada à via tumorigênica é evidente a partir de inúmeras linhas de evidência.

Fig. 10

Os agentes cancerígenos ativam e os agentes quimiopreventivos suprimem a ativação do NF-κB, um importante mediador da inflamação.

Primeiro, marcadores inflamatórios, como citocinas (como TNF, IL-1, IL-6 e quimiocinas), enzimas (como COX-2, 5-LOX e matriz metaloproteinase-9 [MMP-9]) e adesão moléculas (como a molécula de adesão intercelular 1, a molécula de adesão 1 dos leucócitos endotélio e a molécula de adesão celular 1) estão intimamente ligadas à tumorigênese. Segundo, demonstrou-se que todos esses produtos gênicos inflamatórios são regulados pelo fator de transcrição nuclear, NF-κB. Terceiro, demonstrou-se que o NF-κB controla a expressão de outros produtos genéticos ligados à tumorigênese, como a sobrevivência das células tumorais ou a antiapoptose (Bcl-2, Bcl-xL, IAP-1, IAP-2, XIAP, survivina, cFLIP e TRAF-1), proliferação (como c-myc e ciclina D1), invasão (MMP-9) e angiogênese (fator de crescimento endotelial vascular). Quarto, na maioria dos cânceres,

Em quinto lugar, a maioria dos agentes cancerígenos e outros fatores de risco para câncer, incluindo fumaça de cigarro, obesidade, álcool, hiperglicemia, agentes infecciosos, luz solar, estresse, agentes cancerígenos alimentares e poluentes ambientais, demonstraram ativar o NF-κB. Sexto, a ativação constitutiva de NF-κB foi encontrada na maioria dos tipos de câncer. Sétimo, a maioria dos agentes quimioterapêuticos e radiação γ, utilizados no tratamento de cânceres, levam à ativação de NF-κB. Oitavo, a ativação de NF-κB tem sido associada à quimiorresistência e radiorresistência. Nono, a supressão de NF-κB inibe a proliferação de tumores, leva à apoptose, inibe a invasão e suprime a angiogênese. Décimo, polimorfismos dos genes TNF, IL-1, IL-6 e ciclina D1 encontrados em vários cânceres são todos regulados por NF-κB. Além disso, mutações em genes que codificam inibidores de NF-κB foram encontradas em certos tipos de câncer. Décimo primeiro, foi demonstrado que quase todos os agentes quimiopreventivos descritos acima suprimem a ativação de NF-κB. Em resumo, esta revisão descreve a evitabilidade do câncer com base nos principais fatores de risco para o câncer. A porcentagem de mortes relacionadas ao câncer atribuíveis à dieta e ao tabaco é de 60 a 70% em todo o mundo.

 

 

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2515569/