Tabagismo e o Risco de Câncer no Pulmão

Tabagismo e risco de câncer de pulmão em homens americanos e japoneses: um estudo internacional de controle de casos

Resumo

As taxas de câncer de pulmão em homens americanos excederam muito as de homens japoneses por várias décadas, apesar da maior prevalência de fumantes em homens japoneses. Não se sabe se o risco relativo de câncer de pulmão associado ao tabagismo é menor nos homens japoneses do que nos americanos e se esses riscos variam de acordo com a quantidade e a duração do tabagismo. Para estimar os riscos relativos específicos ao tabagismo para câncer de pulmão em homens, foi realizado um estudo multicêntrico de controle de casos na cidade de Nova York, Washington, DC, e Nagoya, Japão, de 1992 a 1998. Um total de 371 casos e 373 da mesma idade controles foram entrevistados em hospitais dos Estados Unidos e 410 casos e 252 controles hospitalares em hospitais japoneses; 411 controles saudáveis ​​pareados por idade japoneses também foram selecionados aleatoriamente em listas eleitorais. O odds ratio (OR) para câncer de pulmão nos fumantes atuais dos Estados Unidos em relação aos não fumantes foi de 40,4 [intervalo de confiança de 95% (IC) = 21,8-79,6], que foi> 10 vezes maior que o OR de 3,5 para fumantes atuais em relação ao japonês para controles hospitalares (IC95% = 1,6–7,5) e seis vezes maior que no japonês em relação aos controles comunitários (OR = 6,3; IC95% = 3,7-10,9). Não houve diferenças substanciais no número médio de anos de tabagismo ou no número médio diário de cigarros fumados entre casos norte-americanos e japoneses ou entre Estados Unidos e controles japoneses, mas os casos americanos começaram a fumar em média 2,5 anos antes dos casos japoneses. O risco de câncer de pulmão associado ao tabagismo foi substancialmente maior nos Estados Unidos do que nos japoneses, consistente com estatísticas populacionais sobre prevalência de tabagismo e incidência de câncer de pulmão. As possíveis explicações para essa diferença de risco incluem uma formulação de cigarro mais tóxica dos cigarros fabricados nos Estados Unidos, como evidenciado por maiores concentrações de nitrosaminas específicas do tabaco no fumo e na fumaça principal, o uso muito mais amplo de carvão ativado nos filtros dos japoneses do que nos cigarros americanos , bem como diferenças documentadas na suscetibilidade genética e fatores de estilo de vida que não sejam o fumo.

Introdução

Desde a década de 1950, as taxas de câncer de pulmão nos homens americanos excederam muito as dos homens japoneses, apesar de uma prevalência muito menor de tabagismo nos Estados Unidos. As taxas de mortalidade por câncer de pulmão foram duas a três vezes maiores nos Estados Unidos durante esse período, embora ambos os países experimentaram um aumento substancial de 1955 a 1985 (1 , 2) . As tendências de incidência foram semelhantes à mortalidade: a incidência de câncer de pulmão de 1988 a 1992 em homens brancos nas áreas de Epidemiologia de Vigilância e Resultados Finais dos Estados Unidos das áreas do National Cancer Institute foi de 61,3 por 100.000 em comparação com 39,6 para homens na província de Miyagi (3) . Durante o mesmo período de 30 anos, houve um declínio na prevalência de tabagismo de 54% em 1955 para 33% em 1985 nos homens dos Estados Unidos, enquanto a porcentagem de japoneses que fumavam aumentou de 76% em 1955 para um pico de 82% em 1965 antes de cair para 60% em 1992 (4 , 5) .

As taxas de câncer de pulmão em migrantes japoneses e seus filhos nos Estados Unidos são semelhantes aos brancos nascidos nos Estados Unidos, o que sugere fortemente que a maioria das variações internacionais nas taxas de câncer de pulmão não é atribuível a diferenças étnicas de suscetibilidade (6) . Em uma comparação de vários estudos prospectivos sobre as taxas de mortalidade por câncer de pulmão, as taxas específicas para fumantes foram consistentemente mais baixas em japoneses do que em fumantes britânicos, noruegueses, suecos ou americanos (7 , 8) . Embora existam outros fatores de risco para câncer de pulmão, incluindo fatores exógenos, como dieta (9 , 10) , ocupação (11) e diferenças inatas nas enzimas metabolizadoras (12) , o tabagismo causa> 90% dos casos (8) . Portanto, as tentativas de explicar essa anomalia devem começar com uma comparação de fatores específicos do tabagismo, como a duração do hábito de fumar, a DPC 4 ou a idade de início do tabagismo.

Este estudo aproveitou as colaborações de longa data entre a American Health Foundation e pesquisadores japoneses. Em 1977, Wynder e Hirayama (1) resumiram as tendências e diferenças nas taxas de câncer nos Estados Unidos e no Japão em relação às características do estilo de vida. Posteriormente, eles descobriram que as taxas de câncer de pulmão estavam aumentando rapidamente entre os homens japoneses como consequência do aumento do número de fumantes pesados (2) . A anomalia de câncer de pulmão Estados Unidos-Japão persistiu em comparações mais recentes (13) . Como essas comparações ecológicas dos dados da população não podem estabelecer diretamente o risco de fumar, realizamos um estudo multicêntrico de controle de casos nos Estados Unidos e no Japão para comparar os comportamentos de fumar como fatores de risco nos dois países.

Materiais e métodos

Centros participantes.

Os sujeitos do estudo foram entrevistados em um estudo de caso-controle realizado simultaneamente em grandes centros urbanos nos Estados Unidos e no Japão. Oito hospitais japoneses em Nagoya e 10 hospitais nos Estados Unidos participaram (consulte “Agradecimentos”). A maioria dos pacientes dos Estados Unidos (80%) estava matriculada em centros hospitalares de câncer na cidade de Nova York (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Columbia-Presbyterian Medical Center, Tisch Hospital-Tisch Hospital-New York University Medical Center e Long Island Jewish Medical Center) e Washington, DC (Centro Médico da Universidade George Washington). Pacientes japoneses com câncer foram recrutados no Centro de Câncer Aichi em Nagoya (44%), Hospital Nacional de Nagoya (24%), Primeiro Hospital da Cruz Vermelha (17%), Hospital da Província de Aichi e vários hospitais menores na Província de Aichi (15%).

Elegibilidade.

Os casos foram pacientes com idades entre 20 e 81 anos recém-diagnosticados com câncer de pulmão primário dentro de 1 ano da data da entrevista e que não tinham histórico anterior de outro câncer relacionado ao tabaco. Todos os casos foram confirmados histológica ou citologicamente através de relatórios de patologia hospitalar ou resumos de alta. Os casos de câncer de pulmão nos Estados Unidos foram pacientes internados em hospitais participantes entre março de 1992 e fevereiro de 1997; Os casos japoneses foram registrados entre junho de 1993 e maio de 1998. Os controles hospitalares foram pacientes com idades entre 20 e 81 anos internados por uma condição relacionada ao tabaco e sem histórico das seguintes doenças relacionadas ao tabaco: câncer de esôfago, laringe, cavidade oral, seio nasal, pâncreas, fígado, rim ou bexiga. Pacientes internados por outras doenças cardiovasculares relacionadas ao tabaco (isto é , enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença da artéria coronária ou do miocárdio) e doenças respiratórias ( por exemplo , enfisema, bronquite crónica, ou doença pulmonar obstrutiva crónica) foram também excluídos como controlos hospitalares. Os controles hospitalares em ambos os países foram comparados com frequência em idade (± 5 anos), hospital e data da entrevista (inicialmente ± 2 meses, estendida em setembro de 1995 para ± 4 meses no Japão devido à exigência de obter consentimentos individuais de médicos). Os controles hospitalares nos dois países incluíram grandes porcentagens de pacientes com doenças digestivas, geniturinárias e músculo-esqueléticas, além de lesões ou envenenamentos. No entanto, uma percentagem mais elevada dos controles Estados Unidos foram admitidos para neoplasias (29,0% contra1,2% no Japão), dos quais 38,9% eram casos de neoplasia maligna da próstata e 25,9% eram casos de leucemia e linfoma; 56,3% dos controles hospitalares do Japão foram diagnosticados com doenças digestivas e geniturinárias, em comparação com 32,1% dos controles hospitalares dos Estados Unidos.

Os controles hospitalares foram incluídos no componente Estados Unidos do estudo, porque anteriormente não mostramos diferenças na prevalência de tabagismo entre controles hospitalares e comunitários (14) . Como não havia sido determinado anteriormente se a prevalência de tabagismo era semelhante em pacientes hospitalares japoneses e membros da comunidade, o desenho do estudo japonês incluiu controles hospitalares e comunitários. Os controles foram comparados com frequência por idade (± 5 anos), data da entrevista (± 2 meses; ± 4 meses após setembro de 1995) e vizinhança da residência para os casos. Os controles comunitários foram escolhidos entre os residentes que moravam no mesmo distrito ou no bairro vizinho do hospital em que os casos correspondentes foram escolhidos em um processo de seleção aleatória de uma lista de nomes com endereços e datas de nascimento correspondentes, mantidos como parte do sistema de registros eleitorais em Cidade de Nagoya e Okazaki. A parte dos Estados Unidos do estudo compreendeu 371 casos de homens brancos e 373 controles hospitalares de homens brancos. O número total de indivíduos japoneses masculinos disponíveis para análise incluiu 410 casos de câncer de pulmão, 252 controles hospitalares e 411 controles comunitários. A taxa de resposta geral entre os pacientes nos Estados Unidos foi de 82,8% daqueles abordados e foi quase idêntica entre os casos e controles. As taxas de resposta nos casos e controles japoneses foram semelhantes e também excederam 80%.

Questionários e Procedimentos de Entrevista.

A versão em japonês do questionário foi desenvolvida traduzindo a versão em inglês e depois a traduzindo novamente para o inglês por um tradutor diferente para garantir a comparabilidade. Entrevistadores treinados receberam as mesmas instruções nos dois países. Para garantir a uniformidade processual nos dois países, três dos investigadores japoneses, todos fluentes em inglês, receberam treinamento intensivo em Nova York, enquanto um dos investigadores dos Estados Unidos (SDS) fazia visitas frequentes aos locais japoneses. O questionário japonês foi impresso em formato bilíngüe para facilitar a entrada de dados pelos digitadores americanos. Todos os sujeitos assinaram um termo de consentimento, que foi aprovado pelos Conselhos de Revisão Institucional das instituições colaboradoras. O questionário incluiu itens detalhados da história do tabagismo, como idade de início,

Categorias de fumantes.

Os indivíduos foram classificados como não fumantes (nunca fumaram regularmente; ou seja , pelo menos uma vez por dia durante 1 ano), fumantes atuais (fumaram no ano passado) ou ex-fumantes (não fumaram no ano passado). As pessoas que fumavam apenas charutos ou cachimbos foram excluídas das análises, exceto as descrições de média de idade e anos de escolaridade. Entre os homens dos Estados Unidos, os fumantes “apenas charuto / cachimbo” representavam 5,4% e 0,85% dos casos e controles, respectivamente; não houve indivíduos japoneses que relataram fumar charutos ou cachimbos.

Métodos estatísticos.

OR e IC95% foram calculados por regressão logística e ajustados para variáveis ​​de confusão, como idade no diagnóstico, escolaridade (três categorias: <12, 12,> 12 anos) e hospital (para análises usando controles hospitalares). As variáveis ​​simuladas foram introduzidas nas categorias de código de tabagismo (não, atual ou ex-fumante), total de anos de tabagismo (≤40 ou 41+ anos), número médio de cpd (<20, 20–29, ≥30 cpd ), idade de início do tabagismo (0–14, 15–17, 18–20,> 20 anos) e número de anos desde que parou de fumar (1–9, 10–15, 16 anos ou mais). A estatística do χ 2 de Wald foi usada para testar a significância estatística contra a hipótese nula de ausência de associação, e foram obtidos ICs de 95%. As diferenças nos valores médios foram testadas quanto à significância com o t de Student . O χ 2 O teste de tendência foi conduzido pelo método de extensão de Mantel-Haenszel com dados estratificados em faixas etárias por década.

Resultados

A Tabela 1  compara as distribuições de idade e escolaridade em casos e controles nas populações estudadas nos Estados Unidos e no Japão. Como esperado, os casos em ambos os países foram menos instruídos que os controles, mas a comparação garantiu que as idades eram semelhantes entre os casos e controles hospitalares. Os controles da comunidade japonesa eram um pouco mais jovens que os casos correspondentes.

tabela 1

Distribuição dos níveis de idade e escolaridade em anos para as populações estudadas nos Estados Unidos e no Japão a

Quadro 2  mostra a prevalência de tabagismo nos dois países e as RUPs correspondentes para câncer de pulmão. Nos controles, a porcentagem de fumantes atuais foi maior no Japão do que nos Estados Unidos. Nos dois países, o tabagismo estava fortemente relacionado ao risco de câncer de pulmão, e o risco para ex-fumantes era cerca de um terço do que para os fumantes atuais. No entanto, a força da associação entre câncer de pulmão e tabagismo diferiu substancialmente entre os dois países. A OR do câncer de pulmão entre fumantes atuais em relação aos não fumantes nos Estados Unidos foi de 40,4 (IC 95% = 21,8-79,6), que foi> 10 vezes maior que a do Japão ao usar controles hospitalares (OR = 3,5; IC95% = 1,6–7,5) e mais de seis vezes maior que no Japão ao usar controles da comunidade (OR = 6,3; IC 95% = 3,7-10,9). Similarmente, as RUP para ex-fumantes eram cinco a oito vezes maiores nos Estados Unidos do que no Japão, respectivamente. O pequeno número de não fumantes entre os casos nos dois países resultou em ICs amplos; no entanto, o IC95% para os riscos de câncer de pulmão nos indivíduos norte-americanos e japoneses não se sobrepõe.

mesa 2

Fumar e ORs ajustadas para câncer de pulmão

Examinamos se variáveis ​​específicas do tabagismo, como duração do tabagismo, cpd ou idade de início, foram responsáveis ​​pelo menor risco no Japão (Tabela 3)  . Para as três variáveis, as magnitudes das RUPs foram muito maiores nos indivíduos dos Estados Unidos do que nos japoneses. Não houve diferenças significativas nos anos médios de tabagismo entre casos nos Estados Unidos e no Japão ou entre os controles dos Estados Unidos e qualquer conjunto de controles japoneses. Nos dois países, houve uma forte relação dose-resposta com anos de tabagismo, mas em cada estrato de duração as RUPs americanas ajustadas foram de 5 a 12 vezes mais altas que as RUPs japonesas. Por exemplo, a OR ajustada para câncer de pulmão em indivíduos nos Estados Unidos que fumaram por> 40 anos foi de 57,8 (IC 95% = 27,4–132), enquanto para indivíduos japoneses foi de 7,4 (IC 95% = 2,9–19,4) usando hospital controles e 8,3 (IC 95% = 4,5–15,4) usando controles da comunidade.

Tabela 3

Risco de câncer de pulmão em fumantes atuais em relação à duração do tabagismo, DCP e idade de início do hábito de fumar

Também como esperado, houve uma forte relação dose-resposta entre o risco de câncer de pulmão e a cpd nos indivíduos norte-americanos e japoneses. Não houve diferenças significativas no número médio de cpd entre os controles dos Estados Unidos e do Japão. As ORs ajustadas na população estudada nos Estados Unidos variaram de 4 a 15 vezes a dos japoneses dentro do mesmo estrato cpd. Por exemplo, para indivíduos que atualmente fumavam 20–29 cpd, a RUP nos Estados Unidos era de 53,4 (IC95% = 23,1–135), enquanto que em japoneses era de 3,5 (IC95% = 1,5–8,4) quando usava o hospital. controles e 4,3 (IC95% = 2,4–7,6) ao usar controles da comunidade.

Tabela 3  também mostra que a idade média de início do fumo era de 2,5 anos mais tarde para os casos do que japonesas casos americanos ( P <0,001) e de 2,4 a 2,7 anos depois de japonesa em comparação com controles de americanos ( P <0,01). Enquanto um quinto dos controles atualmente fumantes nos Estados Unidos começou a fumar antes dos 15 anos, quase não havia japoneses que relataram começar a fumar tão jovem. Foram observadas tendências estatisticamente significativas de diminuição do risco de câncer de pulmão com a idade mais recente do início do tabagismo em ambos os países ( P <0,01 nos Estados Unidos e P <0,001 no Japão). O efeito estimado de começar a fumar mais tarde foi mais aparente usando os controles comunitários como referência do que os controles hospitalares.

A Tabela 4  mostra o padrão da redução no risco de câncer de pulmão em ex-fumantes de acordo com os anos desde que saíram, em relação aos fumantes atuais. Entre os indivíduos nos Estados Unidos, o risco foi reduzido em até 50% para aqueles que pararam de fumar nos últimos 10 anos, enquanto entre os ex-fumantes japoneses, a redução correspondente foi de apenas 10% a 20%. As estimativas de risco relativo foram examinadas pelos dois tipos histológicos mais comuns de câncer de pulmão: CA e CEC (Tabela 5)  . As estimativas de OR para o CEC não são mostradas para a população estudada nos Estados Unidos, porque não houve casos de CEC entre não fumantes e apenas 32 entre os fumantes atuais. As ORs para CA na população dos Estados Unidos e para os dois tipos histológicos no Japão aumentaram com a duração e com a cpd. As ORs para CA na população dos Estados Unidos foram todas significativamente> 1 e maiores que as do Japão. Entre os fumantes atuais japoneses, observou-se um aumento mais acentuado das RUP para CEC em comparação com as RUP para CA, e as RUP calculadas a partir de controles comunitários foram maiores do que as obtidas pelo uso de controles hospitalares.

Quadro 4

ORs ajustadas para câncer de pulmão comparando ex-fumantes com fumantes atuais de acordo com os anos desde que deixaram de fumar

Quadro 5

ORs ajustados para CEC e CA comparando fumantes atuais com não fumantes de acordo com a duração do tabagismo e a cpd

Discussão

O risco de câncer de pulmão na população estudada nos Estados Unidos foi pelo menos 10 vezes maior que no japonês, apesar da maior porcentagem de fumantes entre os japoneses. Esses achados são consistentes com dados ecológicos sobre as taxas de tabagismo e câncer de pulmão nos Estados Unidos e no Japão descritos anteriormente (13) . Nossos resultados também são consistentes com comparações de estudos sobre o risco de câncer de pulmão associado ao fumo (4 , 15 , 16 , 17 , 18 , 19 , 20 , 21 , 22 , 23) . Por exemplo, Sobue et al. (17) mostraram que o risco relativo de fumantes japoneses versus não fumantes havia aumentado ao longo do tempo, mas ainda era menor do que os riscos para fumantes da Europa Ocidental. Os riscos de câncer de pulmão nos fumantes de cigarro atuais variaram de 2,1 a 4,4 nos estudos japoneses, em comparação com 9 a 15,8 nos estudos nos Estados Unidos e na Europa Ocidental (15 , 18 , 19) .

Uma diferença importante entre fumantes americanos e japoneses foi a menor idade média no início do tabagismo em homens americanos (<15 anos), o que foi associado a um risco elevado de câncer de pulmão. Quase nenhum fumante japonês começou a fumar antes dos 15 anos de idade. No entanto, a idade mais precoce do início do tabagismo também foi um fator de risco em homens japoneses, conforme demonstrado pelas ORs mais baixas associadas ao início do tabagismo aos 18 anos de idade ou mais, em comparação com uma idade mais precoce no início. tabagismo (entre 15 e 17 anos). Sobue et al. (17) observaram que o tabagismo é ilegal no Japão para menores de 20 anos desde 1900. No entanto, essa proibição é claramente ignorada pelos japoneses mais jovens, de acordo com pesquisas realizadas em escolas secundárias japonesas que mostraram taxas de tabagismo aumentando rapidamente na década de 1980 (24). .

Embora alguns estudos epidemiológicos tenham sugerido que a idade de início do tabagismo seja um fator de risco independente para câncer de pulmão (25) , essa relação permanece controversa, uma vez que a idade precoce do início do tabagismo está associada ao consumo subsequente intenso de cigarros (26) . Um estudo recente também mostrou que o efeito da idade no início do tabagismo não é forte o suficiente para explicar a relação causal entre o tabagismo e os danos nos tecidos pulmonares entre os fumantes atuais, mas foi um fator significativo entre os ex-fumantes (27). . Portanto, embora seja possível que o maior risco de câncer de pulmão nos Estados Unidos possa resultar em parte da idade mais precoce do início do tabagismo entre os fumantes atuais, é improvável que seja responsável pela grande diferença na OR entre os Estados Unidos e o Japão.

Numerosos estudos descobriram que o risco de câncer de pulmão diminui com o aumento dos anos desde a saída dos Estados Unidos (8 , 28 , 29) e do Japão (17 , 30) . No presente estudo, observou-se que ex-fumantes americanos sofreram uma redução mais dramática no risco de câncer de pulmão durante a primeira década após a cessação do que os ex-fumantes japoneses. Após 16 anos de cessação, os riscos de câncer de pulmão para ex-fumantes em ambos os países foram ligeiramente menores para o grupo dos Estados Unidos. Dado o maior risco geral entre os atuais fumantes de cigarro nos Estados Unidos, isso enfatiza adicionalmente a importância da cessação do tabagismo como uma etapa essencial de redução de risco para todos os fumantes.

A resposta à dose para o CEC foi consideravelmente mais acentuada do que para a CA na população japonesa, independentemente da duração ou da cpd ser a variável de dosagem (Tabela 5). Esta disparidade de riscos específicos de histologia é consistente com os relatórios de estudos de controle de caso relatado de ambos os Estados Unidos e Japão ao longo dos últimos 2 décadas (refs. 17 , 31 , 32 ; Tabela 6  ). O risco de CEC no grupo dos Estados Unidos seria, sem dúvida, muito maior do que o da CA, se houvesse casos suficientes para permitir o cálculo; no entanto, o declínio constante na prevalência de fumantes atuais entre homens americanos na faixa etária de câncer de pulmão, juntamente com a contínua mudança clínica de CEC para CA (33) reduziu bastante o número disponível de casos com CEC que são fumantes ou não fumantes. As proporções relativas de CEC e CA foram semelhantes nos dois países.

Quadro 6

Comparação de ORs para câncer de pulmão em recentes estudos japoneses e ocidentais

Existem várias explicações possíveis para riscos mais altos relacionados ao fumo nos Estados Unidos do que no Japão, começando com a observação de que a fumaça principal dos cigarros americanos pode conter concentrações mais altas de compostos tóxicos e carcinogênicos do que a dos cigarros japoneses (34) . As medidas realizadas em nossos laboratórios descobriram que as principais marcas de cigarros dos Estados Unidos fornecem 35% mais benzo ( a ) pireno e 170% mais NNK do que as principais marcas japonesas quando medidas na fumaça principal em condições experimentais padronizadas ( ou seja , nos Estados Unidos Protocolo para fumantes de máquinas da Federal Trade Commission; Ref. 35 ) apesar das entregas semelhantes de nicotina (34) . Essa diferença acentuada na distribuição de duas classes principais de carcinógenos pulmonares é provavelmente atribuída em parte às diferenças nas misturas de tabaco usadas na fabricação de cigarros americanos e japoneses e em parte ao uso muito mais amplo de filtros de carvão em cigarros japoneses. As amostras de tabaco misturado americano contêm 2,6 vezes a concentração de NNK e 1,4 vezes a concentração de nitrato, assim como as amostras de tabaco misturado japonês (36) . Além disso, nas últimas duas décadas, mais de dois terços dos cigarros comprados no Japão tiveram filtros de carvão, em comparação com <1% dos cigarros comprados nos Estados Unidos (34) . As pontas dos filtros de carvão vegetal removem seletivamente certos compostos gasosos / voláteis ( por exemplo,, cianeto de hidrogênio, formaldeído, acetaldeído e acroleína) na fumaça principal que são inibidores conhecidos da depuração pulmonar; os filtros de carvão também tendem a reter seletivamente benzeno e tolueno (37 , 38) . As doses de agentes cancerígenos “apresentadas” a fumantes japoneses e americanos também podem diferir devido a diferenças na topografia do tabagismo (inalação, volume do sopro etc.). Descobrimos que os fumantes americanos de cigarros de baixo e médio rendimento (≤1,2 mg de nicotina) inalam mais que o dobro de nicotina, “alcatrão” e NNK, conforme previsto pelo protocolo da Comissão Federal de Comércio dos Estados Unidos (35) ; essas medições ainda precisam ser feitas para fumantes japoneses.

Tanto os fatores genéticos quanto o estilo de vida podem modificar o risco de câncer de pulmão relacionado ao tabagismo. Uma prevalência mais alta foi relatada em japonês de polimorfismos genéticos em algumas enzimas P450 que catalisam a ativação de hidrocarbonetos aromáticos policíclicos cancerígenos, como os encontrados na fumaça do cigarro (39 , 40) . Tyndale et al. (41) descobriram recentemente que a prevalência dos alelos nulos * 2 e * 4 (protetores) do CYP2A6 é de 21,2% nos japoneses, em comparação com 2,6% nos caucasianos; essa enzima é uma das várias que ativam metabolicamente as N- alquilnitrosaminas, como o NNK (42) . Polimorfismos como esses podem estar associados a um risco duas vezes maior de câncer de pulmão em populações brancas e japonesas (12) , mas muitos outros fatores também podem ser necessários para explicar o diferencial de 10 vezes no risco relativo observado por nós. Marmot e Smith (43) apontaram que os japoneses em geral têm uma expectativa de vida mais longa que as pessoas na Inglaterra, e possíveis explicações para a menor mortalidade no Japão podem ser os efeitos de diferentes aspectos do estilo de vida japonês. Wynder et al. (13) sugeriram anteriormente que diferenças na dieta, particularmente na gordura da dieta, também podem contribuir para as diferenças nas taxas de câncer de pulmão. Gao et al. (4) , usando dados obtidos anteriormente em uma população de hospital de Nagoya, relataram um efeito protetor do consumo de frutas e vegetais no risco de câncer de pulmão. Ohno et al. (20) também relataram um efeito protetor do consumo de chá contra o câncer de pulmão em residentes de Okinawa. Todos esses fatores podem ser considerados como modificadores de efeitos candidatos dos riscos de câncer de pulmão relacionados ao tabagismo em estudos futuros.

Potenciais vieses da classificação incorreta de ex-fumantes como não-fumantes em alguns estudos japoneses de controle de casos podem resultar em uma subestimação da OR (17) . No entanto, é improvável que uma classificação incorreta substancial não aleatória ocorra em apenas um dos dois países, a menos que ex-fumantes japoneses e ex-fumantes dos Estados Unidos diferam muito na variedade de auto-relatos de tabagismo. A comparação da distribuição da prevalência de tabagismo deste estudo com as estatísticas populacionais sugere que esse não é o caso. Como o câncer de pulmão em pacientes jovens difere do câncer de pulmão em pacientes mais velhos (44) , todos os cálculos de OR foram ajustados para a idade neste estudo. Além disso, como os comportamentos de fumar variam de acordo com a classe social (45 , 46) , o nível de escolaridade foi controlado nas análises.

Os casos de câncer de pulmão de hospitais podem não ser representativos de todos os casos de câncer de pulmão na população subjacente. A prevalência de tabagismo nos grupos controle foi reduzida após a exclusão de pacientes hospitalizados com doenças relacionadas ao tabagismo. No entanto, a exclusão de doenças relacionadas ao tabagismo dos controles hospitalares foi um elemento importante do desenho do estudo e demonstrou ser uma estratégia bem-sucedida para reduzir o viés de seleção em estudos caso-controle de doenças relacionadas ao tabaco em estudos nos Estados Unidos (14) . Na população estudada japonesa, todas as ORs calculadas usando controles comunitários foram maiores do que as estimadas usando controles hospitalares, mas essas diferenças foram pequenas em comparação com as diferenças EUA-Japão para todas as principais variáveis ​​de dosagem.